TITEL:Mindre intensiv terapi för barn med non-Hodgkins lymfom

MÅL:

• Bekräfta den tidigare hittade utmärkta överlevnaden för lågriskpatienter (Grupp A) med B-cellslymfom/leukemi behandlade med LMB 89-regimen.
• Verifiera att god händelsefri överlevnad bibehålls hos patienter med medelrisk (Grupp B) när dosen av cyklofosfamid (CTX) eller antalet CTX-innehållande regimer minskas.
• Verifiera att god överlevnadsfri överlevnad bibehålls hos högriskpatienter (Grupp C) trots minskning av doser under konsolideringsterapi och ett minskat antal underhållskurer, och, för patienter med CNS-engagemang, ytterligare intravenöst och intratekalt metotrexat i stället för kraniellt bestrålning.
• Övervaka överlevnad och händelsefri överlevnad för alla patienter som registrerats före den första kemoterapikursen.
• Jämför överlevnaden och den händelsefria överlevnaden för grupp C-patienter med CNS-inblandning med resultat från de som behandlades i LMB 89-studien.
• Jämför händelsefri överlevnad och överlevnad av patienter med storcelliga och Burkitts och Burkitts-liknande lymfom.
• Övervaka den långsiktiga toxiciteten hos patienter som behandlas i denna studie, inklusive fertilitet, kardiotoxicitet och sekundär malignitet.
• Karakterisera ytterligare biologin av små icke-klyvda celllymfom hos barn med avseende på läkemedelsresistens (d.v.s. topoisomeras II och MDR-aktivitet), viral association (dvs. Epstein-Barr-virus, humant immunbristvirus, humant herpesvirus 6) och specifika brytpunktstranslokationer (dvs. IgH och C-myc) per följestudie CCG-B944.
• Karakterisera ytterligare biologin av moget B-cellslymfom i barndomen enligt UKCCSG-studier.

DISPLAY: Detta är en randomiserad studie. Patienterna är stratifierade enligt deltagande grupp (UKCCSG vs SFOP vs CCG), histologi (stora celler vs små icke-klyvda celler), riskgrupp (Grupp A vs Grupp B vs Grupp C). Stadium III Grupp B-patienter stratifieras ytterligare enligt Murphy-stadiet (stadier I/II vs III vs III/IV) och med LDH (mindre än två gånger normalt mot två gånger normalt eller högre). Grupp C-patienter stratifieras ytterligare baserat på förekomst av CNS-sjukdom (ja mot nej).

Patienter med resekterad stadium I och resekerad abdominal-endast stadium II-sjukdom behandlas på grupp A-regimen. Patienter med opererad stadium I/II, stadium III eller CNS-negativ stadium IV sjukdom med färre än 25 % blaster i benmärgen behandlas med grupp B-regimen. Patienter med 25 % eller fler blaster i benmärgen eller med CNS-engagemang (d.v.s. L3-blaster i CSF, kranialnervpares, klinisk ryggmärgskompression, isolerad intracerebral massa eller parameningeal kranial eller spinal extension) behandlas med grupp C-regimen.

Följande akronymer används:

• ARA-C Cytarabin, NSC-63878
• CF Leucovorin kalcium, NSC-3590
• COP CTX/VCR/PRED (eller PRDL)
• COPAD CTX/VCR/PRED (eller PRDL)/DOX
• COPADM CTX/VCR/PRED (eller PRDL)/DOX/MTX
• CTX cyklofosfamid, NSC-26271
• CYM ARA-C/MTX
• CYVE ARA-C/VP-16
• DOX Doxorubicin, NSC-123127
• G-CSF granulocytkolonistimulerande faktor (Amgen), NSC-614629
• HC Hydrokortison, NSC-10483
• HD hög dos
• MTX Metotrexat, NSC-740
• PRDL Prednisolon, NSC-9900
• PRED Prednison, NSC-10023
• TIT Trippel intratekal kemoterapi (IT MTX/IT HC/IT ARA-C)
• VCR Vincristine, NSC-67574
• VP-16 Etoposide, NSC-141540

Grupp A-regimen (lågriskpatienter)

• Induktion: Patienterna får COPAD: VCR IV på dag 1 och 6, oral PRED (eller IV) två gånger dagligen på dag 1-5, sedan nedtrappad under 3 dagar, CTX IV under 15 minuter var 12:e timme dag 1-3 och DOX IV över 6 timmar på dag 1 med början efter den första CTX-dosen. G-CSF SC administreras tills hematopoetisk återhämtning börjar på dag 7. Patienterna får en andra kur som börjar på dag 21.

Grupp B-regimen (patienter med medelrisk)

• Induktion 1: Patienterna får CTX IV under 15 minuter dag 1, VCR IV dag 1 och oral PRED dag 1-7 och MTX IT och HC IT dag 1. Patienter med svarande sjukdom fortsätter med COPADM. Patienter utan svar fortsätter till behandling på arm I i grupp C-regimen.
• COPADM 1: Patienterna får VCR IV på dag 8, oral PRED två gånger dagligen dag 8-12, sedan nedtrappad under 3 dagar, MTX IV över 3 timmar på dag 8, oral CF var 6:e ​​timme för 12 doser som börjar 24 timmar efter start av MTX, CTX IV under 15 minuter var 12:e timme dag 9-11 och DOX IV över 6 timmar på dag 9 med början efter den första CTX-dosen. G-CSF administreras som i grupp A-regimen. MTX IT och HC IT ges dag 9 och 13.
• Grupp B-patienter randomiseras till 1 av 4 behandlingar efter återhämtning och sjukdomsbedömning:

Arm I:

• Induktion 2 (börjar tidigast 16 dagar efter start av COPADM 1): Patienterna får COPADM 2 enligt samma schema som i COPADM 1 i induktion 1 förutom att CTX är förhöjt. G-CSF administreras som i grupp A-regimen. Patienterna får MTX IT och HC IT dag 2 och 6.
• Konsolidering: Patienterna får CYM: MTX IV under 3 timmar på dag 1, oral CF var 6:e ​​timme för maximalt 12 doser som börjar 24 timmar efter start av MTX, och ARA-C IV under 24 timmar dag 2-6. Patienterna får TIT: MTX IT dag 2, HC IT dag 2 och 7 och ARA-C IT dag 7.
• Respons bedöms vid återhämtning med resektion av restmassor. Om histologin är negativ fortsätter patienterna till en andra CYM-kur. Om histologin är positiv fortsätter patienterna till CYVE på arm I i grupp C-regimen.
• Underhåll: Patienter får COPADM 3 som i COPADM 1 i Induktion 1, förutom att CTX IV administreras under 30 minuter på dag 2 och 3, och MTX IT och HC IT administreras på dag 2.

Arm II:

• Induktion 2: Patienterna får COPADM 2 som i arm I i grupp B-regimen. G-CSF administreras som i grupp A-regimen. MTX IT och HC IT administreras som i Induktion 1.
• Konsolidering: Patienterna får CYM, TIT och svarsbedömning som i arm I i grupp B-regimen.
• Underhåll: Patienterna får ingen underhållsbehandling.

Arm III:

• Induktion 2: Patienter får COPADM 2 som i COPADM 1 i induktion 1. G-CSF administreras som i grupp A-regimen. Patienter får MTX IT och HC IT som i Induktion 1.
• Konsolidering: Patienterna får CYM, TIT och svarsbedömning som i arm I i grupp B-regimen.
• Underhåll: Patienterna får COPADM 3 som i arm I i grupp B-regimen. Patienterna får MTX IT och HC IT dag 2.

Arm IV:

• Induktion 2: Patienter får COPADM 2 som i COPADM 1 i induktion 1. G-CSF administreras som i grupp A-regimen. Patienter får MTX IT och HC IT som i Induktion 1.
• Konsolidering: Patienterna får CYM, TIT och svarsbedömning som i arm I i grupp B-regimen.
• Underhåll: Patienterna får ingen underhållsbehandling.

Grupp C-regimen (högriskpatienter)

• Induktion: Patienterna får COP som i induktion 1 i grupp B-regimen, TIT på dagarna 1, 3 och 5, och oral CF var 12:e timme på dag 2 och 4. Tumörsvaret utvärderas på dag 7 och behandlingsbeslut fattas som i Induktion 1 av Grupp B-regimen. Patienter får COPADM 1 som i COPADM 1 i induktion 1 i grupp B-regimen förutom HD MTX IV ges under 4 timmar på dag 1. G-CSF administreras som i grupp A-regimen. TIT ges dag 2, 4 och 6. Patienter får COPADM 2 som i COPADM 2 i arm I i grupp B-regimen, induktion 2 förutom HD MTX IV ges under 4 timmar på dag 1. G-CSF administreras som i grupp A-regimen. Patienter får TIT dag 2, 4 och 6.
• Patienterna randomiseras till 1 av 2 behandlingsarmar vid återhämtning och sjukdomsbedömning:

Arm I:

• Konsolidering: Patienterna får CYVE: ARA-C IV dag 1-5 och VP-16 IV under 2 timmar dag 2-5. G-CSF administreras som i grupp A-regimen. För patienter med CNS-sjukdom: MTX IT och HC IT dag 1, 6 timmar före initiering av ARA-C, HD MTX IV över 4 timmar, cirka dag 18, oral CF var 6:e ​​timme för maximalt 12 doser, med början 24. timmar efter start av MTX och TIT före start av CF.
• Respons bedöms vid återhämtning med resektion av restmassor. Patienter med fullständigt svar får en andra kur med CYVE (ingen HD MTX/CF), med början 1 vecka efter HD MTX.

• Underhåll (28 dagar mellan kurserna):

  • Kurs 1: Patienterna får COPADM som i arm I underhåll i grupp B-regimen, förutom att HD MTX administreras som i grupp C-induktion och TIT ges på dag 2 som ersätter MTX IT och HC.
  • Kurs 2: Patienterna får CYVE: ARA-C IV var 12:e timme dag 1-5 och VP-16 IV under 90 minuter dag 1-3.
  • Kurs 3: Patienter får COPAD som i grupp B-induktion 1, förutom att CTX IV administreras under 30 minuter på dag 1 och 2.
  • Kurs 4: Patienter får behandling som är identisk med kurs 2.

Arm II:

• Konsolidering: Patienterna får Mini-CYVE: ARA-C IV dag 1-5 och VP-16 IV under 1 timme dag 2-5. G-CSF administreras som i grupp A-regimen. För patienter med CNS-sjukdom: MTX IT och HC IT som i arm I i grupp C-regimen, och HD MTX, CF och TIT som i arm I i grupp C-regimen.
• Respons bedöms vid återhämtning med resektion av restmassor. Patienter med fullständigt svar får en andra kur med CYVE (ingen HD MTX och CF) som börjar 1 vecka efter HD MTX.
• Underhåll: Patienter får COPADM och TIT som i arm I av Grupp C-regimen i Kurs 1 för endast 1 kurs.

Patienterna följs var tredje månad i 6 månader, var 6:e ​​månad i 2,5 år och därefter årligen.

PROJEKTERAD ACCRUMENT: Totalt 900 patienter kommer att samlas in för denna studie inom 5 år. Den årliga ackumuleringen förväntas vara 20 grupp A-patienter, 115 grupp B-patienter och 45 grupp C-patienter.