Исследование еженедельного приема доцетаксела плюс цисплатин с последующим приемом гемцитабина в сравнении с приемом гемцитабина плюс цисплатин с последующим еженедельным приемом доцетаксела при лечении распространенного немелкоклеточного рака легкого

Рак легких является ведущей причиной смерти от рака у мужчин и женщин во всем мире. Тенденции изменения заболеваемости раком легких тесно связаны с курением сигарет, хотя в этом участвуют и другие канцерогены. Несмотря на интенсивное течение последних нескольких десятилетий, 5-летняя выживаемость при раке легкого остается на уровне 8-14%.

Хотя рак легкого не является самым распространенным видом рака, он является основной причиной смерти от рака среди мужчин и женщин, но является наиболее смертоносным (American Cancer Society 2000). Рак легких также является основной причиной смерти от рака на Тайване. Согласно статистике естественного движения населения Департамента здравоохранения Тайваня, заболеваемость раком легких занимает 5-е место. Однако ранг смертности от рака у мужчин и женщин второй и первый соответственно. Смертность от рака легкого имеет тенденцию к значительному увеличению у мужчин и женщин в течение двух десятилетий. В 2001 году от рака легких умерло 6555 человек.

Только 25% случаев операбельны при постановке диагноза, и только 15-18% случаев могут быть удалены хирургическим путем. Частота послеоперационных рецидивов и метастазов также высока для НМРЛ. Химиотерапия используется в первую очередь для облегчения симптомов заболевания и увеличения продолжительности жизни у пациентов с нерезектабельным заболеванием (стадии IIIB и IV). Однако общая польза в выживаемости невелика.

Гемцитабин показал хорошую активность при НМРЛ как в качестве монотерапии, так и в сочетании с различными другими цитотоксическими препаратами (Eli Lilly and Company, 1999). Ряд исследований фазы I и II при НМРЛ показали хорошую безопасность и эффективность двухкомпонентных комбинаций гемцитабина с агентами, отличными от цисплатина, включая карбоплатин, паклитаксел, винорелбин и доцетаксел (Eli Lilly and Company, 1999).

Гемцитабин плюс цисплатин (ГК) является одной из наиболее активных схем лечения пациентов с НМРЛ стадии IIIB/IV. В исследованиях фазы II 26-54% пациентов с НМРЛ стадии IIIB/IV реагируют на лечение ГК. Постоянно наблюдалась хорошая медиана и годичная выживаемость (Abratt et al, 1997; Crino et al, 1997; Einhorn, 1997; Shepherd et al, 1997). A et al. 2000), значительно более высокая частота ответа по сравнению с комбинацией трех препаратов цисплатина, митомицина С и ифосфамида (Crino L et al. 1999).

Шиллер Дж. Х. и соавт. провели рандомизированное исследование, чтобы определить, превосходит ли какой-либо из трех режимов химиотерапии цисплатин и паклитаксел у пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого (Schiller JH et al. 2000). Пациентам с распространенным немелкоклеточным раком легкого случайным образом назначали контрольную схему цисплатина и паклитаксела или одну из трех экспериментальных схем: цисплатин и гемцитабин, цисплатин и доцетаксел или карбоплатин и паклитаксел. Однако ни один из четырех режимов химиотерапии не давал значительных преимуществ перед другими при лечении распространенного немелкоклеточного рака легкого. ГК обеспечивал более длительное время до прогрессирования, чем другие три режима.

Abratt et al (1997) использовали ГК у пациентов со стадией IIIB/IV, вводивших цисплатин на 15-й день, что привело к хорошему уровню ответа (52%), медиане выживаемости (13 месяцев), связанной с низкой гематологической токсичностью и очень небольшими изменениями дозы гемицитабина или циплатина. Этот график представляется возможным для индукционной терапии.

Доцетаксел плюс цисплатин является одним из вариантов лечения первой линии. В исследовании III фазы TAX326 изучали доцетаксел + цисплатин или карбоплатин по сравнению с винорелбином/цисплатином (VC) в качестве терапии первой линии при прогрессирующем немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ). Схема химиотерапии включала доцетаксел в дозе 75 мг/м², затем цисплатин в дозе 75 мг/м² каждые 3 недели и винорелбин 25 мг/м² в/в в 1, 8, 15, 22 день и цисплатин 100 мг/м² в/в в 1 день каждые 4 недели. . Общая частота ответов составила 32% (доцетаксел + цисплатин) и 25% (ВК). Доцетаксел в сочетании с цисплатином показал улучшение выживаемости по сравнению с VC (1-летняя выживаемость: 46% по сравнению с 41%).

В нескольких исследованиях фазы II изучалась эффективность и безопасность гемцитабина в качестве монотерапии второй линии терапии. В таблице ниже приведены результаты испытаний фазы II. Эти испытания показали, что гемцитабин обладает умеренной активностью в качестве химиотерапии второй линии при НМРЛ. Его преимущество в том, что он хорошо переносится, и поэтому может быть одним из препаратов, которые можно предложить пациентам, у которых наблюдается прогрессирование заболевания после химиотерапии первой линии и которые нуждаются в дальнейшем лечении.

При первоначальной разработке доцетаксела и паклитаксела эти препараты рутинно вводили один раз каждые 3 недели. Однако еженедельное введение обоих этих агентов, по-видимому, дает несколько преимуществ с точки зрения токсичности. Оба препарата можно вводить еженедельно с заметно сниженной миелосупрессией при сохранении такой же или повышенной интенсивности дозы (Fennelly D et al 1997; Seidman AD et al 1998; Hainsworth JD et al 1998).

Испытания фазы I показали, что доцетаксел можно вводить еженедельно в максимально переносимой дозе 43 мг/м2/неделю, при утомляемости и астении в качестве ограничивающих дозу токсических эффектов (Hainsworth JD et al 1998). При еженедельной дозе 36 мг/м2 доцетаксел очень хорошо переносился, без выраженной миелосупрессии и лишь эпизодической негематологической токсичности 3 или 4 степени NCIC-CTG. Рекомендуемая доза составляла 36 мг/м2.

Сообщалось о четырех клинических исследованиях монотерапии доцетакселом еженедельно у пациентов с НМРЛ. В качестве терапии второй линии при НМРЛ еженедельный доцетаксел изучали 3 группы (Baylor-Charles 2000; Serke M et al 2001; Garcia-Lopez JL et al 2000), а Hainsworth JD и его коллеги изучали еженедельный прием доцетаксела в качестве первой линии. лечение НМРЛ (Hainsworth JD et al 2000).

3 исследования еженедельного применения доцетаксела в качестве единственного препарата второй линии последовательно продемонстрировали эффективность и схожие профили токсичности. Показатели объективного ответа варьировались от 11% до 26,7%, а процент пациентов, которые ответили или сохранили стабильное заболевание, варьировались от 37,5% до 66,7%. Доцетаксел в целом хорошо переносился в каждом исследовании.

Еженедельный прием доцетаксела изучается в сочетании с другими широко используемыми химиотерапевтическими агентами для НМРЛ, включая карбоплатин, навельбин и гемцитабин. Эти комбинации изучаются как в условиях первой, так и второй линии. Химиотерапия второй линии с доцетакселом может повлиять на выживаемость (TAX 318, 1-летняя выживаемость 37% против 11%). Однако оптимальная последовательность химиотерапии исследовалась редко. Еженедельный прием доцетаксела может обеспечить лучшую переносимость по сравнению с 3-недельным графиком при сочетании доцетаксела с цисплатином. Основываясь на этих исследованиях, мы выбрали еженедельный прием доцетаксела в сочетании с цисплатином в качестве схемы. Мы ожидали, что схема будет эффективной и хорошо переносимой.

Основываясь на приведенных выше данных, в этом исследовании было предложено сравнить эффективность и безопасность двух схем (еженедельное введение доцетаксела плюс цисплатин с последующим гемцитабином против гемцитабина плюс цисплатин с последующим еженедельным введением доцетаксела) при метастатическом местно-распространенном немелкоклеточном раке легкого.