Uno studio su Docetaxel settimanale più cisplatino seguito da gemcitabina rispetto a gemcitabina più cisplatino seguito da docetaxel settimanale nel trattamento del carcinoma polmonare avanzato non a piccole cellule

Il cancro del polmone è la principale causa di morte per cancro negli uomini e nelle donne in tutto il mondo. Le tendenze mutevoli nell'incidenza del cancro ai polmoni seguono da vicino i modelli del fumo di sigaretta, sebbene siano stati implicati altri agenti cancerogeni. Nonostante l'intensità degli ultimi decenni, il tasso di sopravvivenza al cancro del polmone a 5 anni rimane un triste 8-14%.

Sebbene il cancro del polmone non sia il cancro più comune, essendo la principale causa di decessi correlati al cancro negli uomini e nelle donne, è il più mortale (American Cancer Society 2000). Il cancro ai polmoni è anche la principale causa di decessi per cancro a Taiwan. Secondo le statistiche vitali del Dipartimento della Salute di Taiwan, l'incidenza del cancro ai polmoni è al 5° posto. Tuttavia, il grado di mortalità per cancro è rispettivamente il secondo e il primo negli uomini e nelle donne. La mortalità per cancro al polmone ha avuto una tendenza all'aumento significativa negli uomini e nelle donne durante il periodo di due decenni. Ci sono 6.555 persone morte per cancro ai polmoni nel 2001.

C'è solo il 25% dei casi resecabili al momento della diagnosi e solo il 15~18% dei casi può essere rimosso chirurgicamente. Anche il tasso di recidiva postoperatoria e il tasso di metastasi sono elevati per il NSCLC. La chemioterapia viene utilizzata principalmente per attenuare i sintomi della malattia e prolungare la sopravvivenza nei pazienti con malattia non resecabile (stadio IIIB e IV). Tuttavia, il beneficio in termini di sopravvivenza globale è modesto.

La gemcitabina ha mostrato una buona attività nel NSCLC, sia come singolo agente che in combinazione con vari altri farmaci citotossici (Eli Lilly and Company 1999). Numerosi studi di fase I e II nel NSCLC hanno mostrato una buona sicurezza ed efficacia delle combinazioni di due farmaci di gemcitabina con agenti diversi dal cisplatino, inclusi carboplatino, paclitaxel, vinorelbina e docetaxel (Eli Lilly and Company 1999).

La gemcitabina più cisplatino (GC) è uno dei regimi più attivi nel trattamento dei pazienti con NSCLC in stadio IIIB/IV. Negli studi di fase II, il 26-54% dei pazienti con NSCLC in stadio IIIB/IV risponde al trattamento con GC. Sono stati costantemente osservati una buona sopravvivenza mediana e di 1 anno (Abratt et al, 1997; Crino et al, 1997; Einhorn, 1997; Shepherd et al, 1997) Negli studi randomizzati di fase III, GC ha dimostrato la sopravvivenza superiore rispetto al solo cisplatino (Sandler A et al. 2000), tasso di risposta significativamente più alto rispetto a una combinazione di tre farmaci di cisplatino, mitomicina C e ifosfamideb (Crino L et al. 1999).

Schiller JH et al. ha condotto uno studio randomizzato per determinare se uno qualsiasi dei tre regimi chemioterapici fosse superiore a cisplatino e paclitaxel in pazienti con carcinoma polmonare avanzato non a piccole cellule (Schiller JH et al. 2000). I pazienti con carcinoma polmonare avanzato non a piccole cellule sono stati assegnati in modo casuale a un regime di riferimento di cisplatino e paclitaxel o a uno dei tre regimi sperimentali: cisplatino e gemcitabina, cisplatino e docetaxel o carboplatino e paclitaxel. Tuttavia, nessuno dei quattro regimi chemioterapici ha offerto un vantaggio significativo rispetto agli altri nel trattamento del carcinoma polmonare avanzato non a piccole cellule. GC ha fornito un tempo di progressione più lungo rispetto ad altri tre regimi.

Abratt et al (1997) hanno utilizzato GC in pazienti in stadio IIIB/IV che somministravano cisplatino il giorno 15 con un buon tasso di risposta (52%), sopravvivenza mediana (13 mesi) associata a bassa tossicità ematologica e pochissime modifiche della dose di gemicitabina o ciplatino. Questo programma sembra essere fattibile per il trattamento di induzione.

Docetaxel più cisplatino è una delle opzioni del trattamento di prima linea. TAX326- uno studio di fase III ha studiato docetaxel + cisplatino o carboplatino rispetto a vinorelbina/cisplatino (VC) come terapia di prima linea per il carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato (NSCLC). Lo schema della chemioterapia era di 75 mg/m² di docetaxel seguito da 75 mg/m² di cisplatino ripetuti ogni 3 settimane e vinorelbina 25 mg/m2 IV giorno 1, 8, 15, 22 e cisplatino 100 mg/m2 IV giorno 1 ogni 4 settimane . Il tasso di risposta globale è stato del 32% (docetaxel+cisplatino) e del 25% (VC). Docetaxel più cisplatino ha mostrato un beneficio in termini di sopravvivenza rispetto a VC (tasso di sopravvivenza a 1 anno: 46% vs. 41%).

Diversi studi di fase II hanno valutato l'efficacia e la sicurezza della gemcitabina come terapia di seconda linea come agente singolo. La tabella seguente riassume i risultati degli studi di fase II. Questi studi hanno concluso che la gemcitabina ha una modesta attività come chemioterapia di seconda linea per NSCLC. Ha il vantaggio di essere ben tollerato e può quindi essere un farmaco da proporre ai pazienti che hanno una progressione della malattia dopo una chemioterapia di prima linea e che richiedono un ulteriore trattamento.

Nello sviluppo iniziale di docetaxel e paclitaxel, questi farmaci venivano somministrati di routine una volta ogni 3 settimane. Tuttavia, la somministrazione settimanale di entrambi questi agenti sembra offrire diversi vantaggi in termini di tossicità. Entrambi gli agenti possono essere somministrati settimanalmente con mielosoppressione marcatamente ridotta, pur mantenendo la stessa intensità di dose o una maggiore (Fennelly D et al 1997; Seidman AD et al 1998; Hainsworth JD et al 1998).

Uno studio di fase I ha dimostrato che il docetaxel può essere somministrato settimanalmente a una dose massima tollerata di 43 mg/m2/settimana, con affaticamento e astenia come tossicità dose-limitanti (Hainsworth JD et al 1998). Alla dose settimanale di 36 mg/m2, il docetaxel è stato estremamente ben tollerato, senza mielosoppressione significativa e solo occasionali tossicità non ematologiche di Grado 3 o 4 NCIC-CTG. La dose raccomandata era di 36 mg/m2.

Sono stati segnalati quattro studi clinici con docetaxel settimanale in monoterapia in pazienti con NSCLC. Come terapia di seconda linea per NSCLC, il docetaxel settimanale è stato studiato da 3 gruppi (Baylor-Charles 2000; Serke M et al 2001; Garcia-Lopez JL et al 2000), e Hainsworth JD e i suoi colleghi hanno studiato il docetaxel settimanale come terapia di prima linea trattamento del NSCLC (Hainsworth JD et al 2000).

I 3 studi sul docetaxel settimanale come singolo agente, di seconda linea, hanno costantemente dimostrato efficacia e profili di tossicità simili. I tassi di risposta obiettiva variavano dall'11% al 26,7% e la percentuale di pazienti che rispondevano o mantenevano la malattia stabile variava dal 37,5% al ​​66,7%. Il docetaxel è stato generalmente ben tollerato in ciascuno studio.

Il docetaxel settimanale è in fase di studio in combinazione con altri agenti chemioterapici per NSCLC comunemente usati tra cui carboplatino, navelbina e gemcitabina. Queste combinazioni sono allo studio sia in contesti di prima che di seconda linea. La chemioterapia di seconda linea con docetaxel può influire sulla sopravvivenza (TAX 318, sopravvivenza a 1 anno 37% vs. 11%). Tuttavia, la sequenza ottimale della chemioterapia è stata esplorata raramente. Il docetaxel settimanale può offrire una migliore tollerabilità rispetto al programma di 3 settimane quando si combina il docetaxel al cisplatino. Sulla base di questi studi, scegliamo docetaxel settimanale in combinazione con cisplatino come nostro regime. Ci aspettavamo che il regime sarebbe stato efficace e ben tollerato.

Sulla base dei dati di cui sopra, questo studio ha proposto di confrontare l'efficacia e la sicurezza dei due regimi (docetaxel settimanale più cisplatino seguito da gemcitabina rispetto a gemcitabina più cisplatino seguito da docetaxel settimanale) nella metastasi del carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato.