Studie týdenního podávání docetaxelu plus cisplatina s následným podáváním gemcitabinu vs. gemcitabin plus cisplatina s následným týdenním podáváním docetaxelu v léčbě pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic

Rakovina plic je celosvětově hlavní příčinou úmrtí na rakovinu u mužů a žen. Posunující se trendy ve výskytu rakoviny plic úzce kopírují vzorce kouření cigaret, i když se na nich podílejí i jiné karcinogeny. Navzdory intenzivnímu v posledních několika desetiletích zůstává 5letá míra přežití s ​​rakovinou plic tristních 8–14 %.

Ačkoli rakovina plic není nejčastější rakovinou, jako hlavní příčina úmrtí souvisejících s rakovinou u mužů a žen je nejsmrtelnější (American Cancer Society 2000). Rakovina plic je také hlavní příčinou úmrtí na rakovinu na Tchaj-wanu. Podle důležitých statistik ministerstva zdravotnictví na Tchaj-wanu je výskyt rakoviny plic na pátém místě. Počet úmrtí na rakovinu je však druhý a první u mužů a žen. Úmrtnost na rakovinu plic má v období dvou desetiletí významně rostoucí trend u mužů i žen. V roce 2001 zemřelo na rakovinu plic 6 555 lidí.

Pouze 25 % případů je při diagnóze resekovatelných a pouze 15~18 % případů lze chirurgicky odstranit. Pooperační četnost recidivy a četnost metastáz je u NSCLC také vysoká. Chemoterapie se používá především ke zmírnění příznaků onemocnění a prodloužení přežití u pacientů s neresekovatelným onemocněním (stadium IIIB a IV). Celkový přínos přežití je však skromný.

Gemcitabin prokázal dobrou aktivitu u NSCLC, a to jak samostatně, tak v kombinaci s různými jinými cytotoxickými léky (Eli Lilly and Company 1999). Řada studií fáze I a II u NSCLC prokázala dobrou bezpečnost a účinnost dvou kombinací léčiv Gemcitabin s jinými látkami než cisplatina, včetně karboplatiny, paklitaxelu, vinorelbinu a docetaxelu (Eli Lilly and Company 1999).

Gemcitabin plus cisplatina (GC) je jedním z nejaktivnějších režimů v léčbě pacientů s NSCLC ve stadiu IIIB/IV. Ve studiích fáze II reaguje na léčbu GC 26–54 % pacientů s NSCLC ve stadiu IIIB/IV. Důsledně byl pozorován dobrý medián a jednoleté přežití (Abratt a kol., 1997; Crino a kol., 1997; Einhorn, 1997; Shepherd a kol., 1997) V randomizovaných studiích fáze III GC prokázal lepší přežití oproti samotné cisplatině (Sandler A et al. 2000), významně vyšší míra odezvy oproti kombinaci tří léků cisplatiny, mitomycinu C a ifosfamidu (Crino L et al. 1999).

Schiller JH a kol. provedli randomizovanou studii s cílem určit, zda je některý ze tří režimů chemoterapie lepší než cisplatina a paklitaxel u pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (Schiller JH et al. 2000). Pacienti s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic byli náhodně zařazeni do referenčního režimu cisplatiny a paklitaxelu nebo do jednoho ze tří experimentálních režimů: cisplatina a gemcitabin, cisplatina a docetaxel nebo karboplatina a paklitaxel. Žádný ze čtyř režimů chemoterapie však nenabízel významnou výhodu oproti ostatním v léčbě pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic. GC poskytla delší dobu do progrese než ostatní tři režimy.

Abratt et al (1997) použili GC u pacientů ve stadiu IIIB/IV, kterým byla podávána cisplatina 15. den, vedlo k dobré odpovědi (52 %), mediánu přežití (13 měsíců) spojenému s nízkou hematologickou toxicitou a velmi malým počtem úprav dávek gemicitabinu nebo ciplatiny. Tento plán se zdá být vhodný pro indukční léčbu.

Docetaxel plus cisplatina je jednou z možností léčby první linie. TAX326 – studie fáze III studovala docetaxel + cisplatina nebo karboplatina vs vinorelbin/cisplatina (VC) jako terapii první linie u pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC). Schéma chemoterapie bylo 75 mg/m2 docetaxelu, po němž následovalo 75 mg/m2 cisplatiny opakované každé 3 týdny a Vinorelbin 25 mg/m2 IV den 1, 8, 15, 22 a Cisplatina 100 mg/m2 IV den 1 každé 4 týdny . Celková míra odpovědi byla 32 % (docetaxel+cisplatina) a 25 % (VC). Docetaxel plus cisplatina prokázaly přínos přežití ve srovnání s VC (míra přežití 1 rok: 46 % v.s. 41 %).

Několik studií fáze II zkoumalo účinnost a bezpečnost gemcitabinu jako samostatného léčiva, terapie druhé linie. Níže uvedená tabulka shrnuje výsledky studií fáze II. Tyto studie dospěly k závěru, že gemcitabin má mírnou aktivitu jako chemoterapie druhé linie pro NSCLC. Má tu výhodu, že je dobře tolerován, a proto může být jedním z léků, které mohou být navrženy pacientům, u kterých došlo po chemoterapii první linie k progresi onemocnění a kteří žádají o další léčbu.

V počátečním vývoji docetaxelu a paclitaxelu byly tyto léky běžně podávány jednou za 3 týdny. Zdá se však, že týdenní podávání obou těchto činidel nabízí několik výhod, pokud jde o toxicitu. Obě činidla mohou být podávána týdně s výrazně sníženou myelosupresí, při zachování stejné nebo zvýšené intenzity dávky (Fennelly D a kol. 1997; Seidman AD a kol. 1998; Hainsworth JD a kol. 1998).

Studie fáze I prokázala, že docetaxel lze podávat týdně v maximální tolerované dávce 43 mg/m2/týden, přičemž toxicita omezující dávku je únava a astenie (Hainsworth JD et al 1998). V týdenní dávce 36 mg/m2 byl docetaxel extrémně dobře tolerován, bez významné myelosuprese a pouze příležitostně s nehematologickou toxicitou NCIC-CTG 3. nebo 4. stupně. Doporučená dávka byla 36 mg/m2.

Byly hlášeny čtyři klinické studie docetaxelu podávaného jednou týdně u pacientů s NSCLC. Jako terapie druhé linie pro NSCLC byl týdenní docetaxel studován 3 skupinami (Baylor-Charles 2000; Serke M et al 2001; Garcia-Lopez JL et al 2000) a Hainsworth JD a jeho kolegové studovali týdenní docetaxel jako první linii léčba NSCLC (Hainsworth JD et al 2000).

3 studie s týdenním podáváním docetaxelu jako samostatného léčiva druhé linie konzistentně prokázaly účinnost a podobné profily toxicity. Míra objektivní odpovědi se pohybovala od 11 % do 26,7 % a procento pacientů, kteří reagovali nebo si udrželi stabilní onemocnění, se pohybovalo od 37,5 % do 66,7 %. Docetaxel byl v každé studii obecně dobře tolerován.

Týdenní docetaxel je studován v kombinaci s dalšími běžně používanými chemoterapeutiky NSCLC včetně karboplatiny, navelbinu a gemcitabinu. Tyto kombinace jsou studovány v prostředí první i druhé linie. Chemoterapie druhé linie s docetaxelem může ovlivnit přežití (TAX 318, 1 rok přežití 37 % vs. 11 %). Optimální sekvence chemoterapie však byla zkoumána jen zřídka. Týdenní docetaxel může nabídnout lepší snášenlivost oproti 3týdennímu schématu při kombinaci docetaxelu s cisplatinou. Na základě těchto studií jsme jako režim zvolili týdenní docetaxel v kombinaci s cisplatinou. Očekávali jsme, že režim bude účinný a dobře tolerovaný.

Na základě výše uvedených údajů tato studie navrhla porovnat účinnost a bezpečnost těchto dvou režimů (týdenní docetaxel plus cisplatina následovaný gemcitabinem vs. gemcitabin plus cisplatina následovaný týdenním docetaxelem) u metastatického onemocnění lokálně pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic.