Катехоламины могут ослаблять индуцированную прерывистой гипоксией экспрессию TNF в моноцитах человека

Синдром обструктивного апноэ сна (СОАС) — распространенное заболевание, которое встречается у 4% мужчин среднего возраста и у 2% женщин среднего возраста. Характерным признаком СОАС является рецидивирующий коллапс верхних дыхательных путей во время сна, что приводит к перемежающейся гипоксии и симпатической активации. Сердечно-сосудистые осложнения, связанные с ОАС, включают атеросклероз, гипертонию, ишемическую болезнь сердца и застойную сердечную недостаточность. Было обнаружено, что несколько воспалительных медиаторов, включая С-реактивный белок (СРБ), окислительный стресс, молекулы адгезии, фактор роста эндотелия сосудов и провоспалительные цитокины, повышены при ОАС, что объясняет развитие сердечно-сосудистых заболеваний при ОАС. Наши данные показали, что уровни TNF в сыворотке были выше у пациентов с СОАС, чем у контрольных субъектов. А уровни TNF в сыворотке обратно коррелировали с самой низкой пульсовой сатурацией кислорода. После месячного лечения CPAP уровень TNF в сыворотке мог значительно снизиться. Это открытие показало, что TNF является хорошим биомаркером при изучении сердечно-сосудистых осложнений, связанных с ОАС.

Проявления симпатической гиперактивности при СОАС включают гиперкатехоламинемию и повышенный симпатический тонус периферических нервов. Известно, что гиперкатехоламинемию связывают с развитием сердечно-сосудистых заболеваний. Наши данные показали, что уровни адреналина и норадреналина в плазме были выше у пациентов с ОАС, чем у контрольных субъектов. И повышенный уровень катехоламинов может снизиться после месячного лечения СРАР. Между тем, наши данные также показали, что уровни катехоламинов в плазме сильно коррелировали с уровнями TNF в сыворотке.

Исследования in vivo показали, что как адреналин, так и норадреналин могут усиливать индуцированную ЛПС экспрессию TNF через 2-адренорецепторы. Однако влияние катехоламинов на продукцию TNF в моноцитах человека в гипоксической микросреде никогда не изучалось. Наши предварительные данные показали, что эпинефрин не оказывал влияния на экспрессию TNF в клеточной линии моноцитов человека U937 в условиях нормоксии, но мог ослаблять экспрессию TNF в условиях гипоксии. Таким образом, мы предполагаем, что катехоламины могут модулировать индуцированный перемежающейся гипоксией TNF и в дальнейшем влиять на развитие сердечно-сосудистых осложнений при ОАС. В этом проекте мы будем использовать моноциты периферической крови здоровых людей и пациентов с ОАС в качестве клеток-мишеней, которые последовательно обрабатывали антагонистами катехоламинов  или b как в нормоксической, так и в гипоксической микросреде, для достижения следующих 3 целей:

1. . Изучить влияние катехоламинов на модуляцию TNF-, индуцированного прерывистой гипоксией, в моноцитах человека как у здоровых людей, так и у пациентов с ОАС.
2. . Картировать сигнальный путь катехоламинов, регулирующих интермиттирующую гипоксию, индуцированную экспрессией TNF-.
3. . Изучить потенциальные терапевтические эффекты агонистов/антагонистов  или  на индуцированную перемежающейся гипоксией экспрессию TNF-.