Katekolaminer kan dempe intermitterende hypoksi-indusert uttrykk for TNF i humane monocytter

Obstruktivt søvnapnésyndrom (OSAS) er en vanlig sykdom, som forekommer hos 4 % middelaldrende menn og 2 % middelaldrende kvinner. Karakteristisk for OSA er tilbakevendende kollaps av øvre luftveier under søvn, noe som resulterer i intermitterende hypoksi og sympatisk aktivering. Kardiovaskulære komplikasjoner assosiert med OSA inkluderer arterosklerose, hypertensjon, koronarsykdom og kongestiv hjertesvikt. Flere inflammatoriske mediatorer inkludert C-reaktivt protein (CRP), oksidativt stress, adhesjonsmolekyler, vaskulær endotelial vekstfaktor og proinflammatoriske cytokiner, ble funnet å være forhøyet i OSA, som tilskriver utviklingen av hjerte- og karsykdommer i OSA. Våre data viste at serumnivåer av TNF var høyere hos OSA-pasienter enn hos kontrollpersoner. Og serumnivåer av TNF var omvendt korrelert med den laveste pulsoksygenmetningen. Etter en måneds CPAP-behandling kan serum av TNF gå betydelig ned. Dette funnet antydet at TNF var en god biomarkør for å studere OSA-assosierte kardiovaskulære komplikasjoner.

Presentasjonene av sympatisk hyperaktivitet i OSA inkluderer hyperkatekolaminemi og forhøyet sympatisk tonus i perifer nerve. Hyperkatekolaminemi er kjent for å tilskrive utviklingen av kardiovaskulære sykdommer. Våre data viste at plasmanivåer av både epinefrin og noradrenalin var høyere hos OSA-pasienter enn hos kontrollpersoner. Og den forhøyede katekolaminen kan gå ned etter en måneds CPAP-behandling. I mellomtiden viste dataene våre også at plasmanivåene av katekolamin var sterkt korrelert med serumnivåer av TNF.

In vivo-studier viste at både epinefrin og noradrenalin kunne potensere LPS-indusert ekspresjon av TNF gjennom 2 adrenerge reseptorer. Effekten av katekolamin på TNF-produksjon i humane monocytter i det hypoksiske mikromiljøet har imidlertid aldri blitt studert. Våre foreløpige data viste at epinefrin ikke hadde noen effekt på TNF-ekspresjon i human monocyttcellelinje U937 under normoksiske tilstander, men kunne dempe TNF-ekspresjonen under hypoksiske tilstander. Derfor antar vi at katekolaminer kan modulere intermitterende hypoksi-indusert TNF og ytterligere påvirke utviklingen av kardiovaskulære komplikasjoner i OSA. I dette prosjektet vil vi bruke perifere blodmonocytter fra friske forsøkspersoner og OSA-pasienter som målceller, som ble seriebehandlet med katekolamin  eller b-antagonister i både normoksiske og hypoksiske mikromiljøer, for å oppnå følgende 3 mål:

1. . Å undersøke effekten av katekolaminer på moduleringen av intermitterende hypoksi-indusert TNF- i humane monocytter fra både friske forsøkspersoner og OSA-pasienter
2. . For å kartlegge signalveien til katekolaminer som regulerer den intermitterende hypoksi-induserte TNF--ekspresjonen.
3. . Å utforske de potensielle terapeutiske effektene av - eller -agonister/antagonister på intermitterende hypoksi-indusert TNF--ekspresjon