Эверолимус и бортезомиб в лечении пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой

Критерии включения:

• Способен предоставить добровольное письменное информированное согласие, при том понимании, что согласие может быть отозвано субъектом в любое время без ущерба для будущего медицинского обслуживания.

• Диагностирована рецидивирующая или рефрактерная НХЛ, ограниченная подтипами, перечисленными ниже. Субъект должен иметь гистологическую информацию о диагнозе в соответствии с обзором в Кливлендском клиническом фонде либо при первоначальном диагнозе, либо при любом последующем рецидиве. (Биопсия не требуется при рецидиве, но рекомендуется. Биопсия в другом учреждении, рассмотренная в клинике Кливленда, приемлема.)

  • «Рецидивирующий или рефрактерный» относится к пациентам, которые ранее получали по крайней мере 1 схему лечения лимфомы (которая может включать предшествующую трансплантацию аутологичных стволовых клеток) и продемонстрировали признаки прогрессирования заболевания по клиническим и/или рентгенологическим характеристикам.
  • «Индолентная лимфома» включена и относится к малоклеточной лимфоцитарной лимфоме/В-клеточному хроническому лимфоцитарному лейкозу (SLL/CLL); лимфоплазмоцитарная лимфома (с макроглобулинемией Вальденстрема или без нее); волосатоклеточный лейкоз; фолликулярная лимфома (ФЛ) любой степени злокачественности; В-клеточная лимфома маргинальной зоны; или мантийноклеточная лимфома.
  • Трансформированная лимфома включается, если пациенты не подходят (или отказываются) от трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
  • Кроме того, допускается кожная В- и Т-клеточная лимфома. Кожная Т-клеточная лимфома должна быть рефрактерной к 1 предшествующей системной терапии (местная терапия, фотоферез, облучение не считаются системной терапией). Трансформированная В- и Т-клеточная кожная лимфома также разрешена.
  • Рецидивирующая/рефрактерная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (DLBCL) допускается, если пациент не подходит или отказывается от трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
  • Подходят рецидивирующие/рефрактерные узловые, лейкемические и экстранодальные Т-клеточные лимфомы. Подходящие подтипы включают анапластическую крупноклеточную лимфому, ангиоиммунобластную Т-клеточную лимфому, PTCL-NOS, назальную или диссеминированную экстранодальную T/NK-лимфому, Т-клеточную лимфому, ассоциированную с энтеропатией, гепатолиенальную гамма/дельта-Т-клеточную лимфому, подкожную панникулитоподобную Т-клеточную лимфому, T - пролимфоцитарный лейкоз, Т-клеточный лейкоз/лимфома взрослых, крупнозернистый лимфоцитарный лейкоз, агрессивный NK-лейкоз.
  • Плазмоклеточная миелома и лимфома Ходжкина исключены.
• Допускается предварительная терапия бортезомибом. Пациенты, ранее получавшие терапию бортезомибом, должны были получить бортезомиб более 6 месяцев назад и должны были показать некоторый ответ. Пациенты, которые не ответили на предыдущую терапию бортезомибом, не имеют права на участие.
• Поддающееся измерению заболевание по одному из следующих критериев: рентгенологические критерии (≥2 см по данным компьютерной томографии); лимфома с вовлечением периферической крови с более чем 5000 лейкозных клеток/мм3 или любая степень инфильтрации костного мозга при биопсии костного мозга. Также разрешено поражение кожи с поражением узлов или костного мозга или без него, разрешенное для кожных лимфом. (см. раздел 6.0, Измерение эффекта).
• Восточная кооперативная группа (ECOG) Статус производительности 0-2.
• Уровни билирубина в сыворотке ≤1,5 ​​раза выше верхней границы нормы (ВГН) для лаборатории. Более высокие уровни допустимы, если они могут быть связаны с активным гемолизом или неэффективным эритропоэзом. Уровни АСТ или АЛТ в сыворотке должны быть ≤2,5 х ВГН или ≤5 х ВГН для пациентов с поражением печени лимфомой.

• Должен иметь адекватную функцию костного мозга:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1000/мкл
  • Количество тромбоцитов (Plt) ≥ 75 000/мкл
  • Гемоглобин (Hgb) ≥ 9,0 г/дл
• Должна быть адекватная функция почек: креатинин ≤ 1,5 X ULN.
• Женщины детородного возраста (WCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней после начала приема исследуемого препарата. Кроме того, сексуально активные WCBP должны согласиться на использование адекватных методов контрацепции (перевязка маточных труб, внутриматочная спираль или барьерная контрацепция со спермицидом) во время исследования. На пероральные, имплантируемые или инъекционные контрацептивы могут влиять взаимодействия цитохрома Р450, и поэтому они не считаются эффективными для данного исследования. WCBP должен дать согласие на проведение тестов на беременность каждые 4 недели во время приема исследуемого препарата. Субъект мужского пола соглашается использовать приемлемый метод контрацепции на время исследования.

• Пациенты женского пола, которые:

  • Находится в постменопаузе не менее 1 года до визита для скрининга, ИЛИ
  • Хирургически стерильны, ИЛИ
  • Если они обладают детородным потенциалом, соглашаются применять 2 эффективных метода контрацепции одновременно с момента подписания информированного согласия в течение 30 дней после последней дозы исследуемого препарата ИЛИ соглашаются полностью воздерживаться от гетеросексуальных контактов.

• Пациенты мужского пола, даже если они были стерилизованы хирургическим путем (т. е. состояние после вазэктомии), которые:

  • Согласитесь применять эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата, ИЛИ
  • Согласитесь полностью воздержаться от гетеросексуальных контактов
• Способен соблюдать график учебных визитов и другие требования протокола.

Критерий исключения:

• Предшествующее лечение любым исследуемым препаратом, химиотерапией или моноклональными антителами в течение предшествующего 1 месяца
• Длительное лечение системными стероидами или другим иммунодепрессантом.
• Пациенты не должны получать иммунизацию аттенуированными живыми вакцинами в период исследования.
• История аллогенной трансплантации стволовых клеток.
• Любой пациент с известным сахарным диабетом, в настоящее время нуждающийся в инсулинотерапии, или любой пациент с ранее существовавшим сахарным диабетом в плохом контроле, определяемом как значение гемоглобина A1C (HbA1C) более 9% в течение 4 недель после начала терапии.
• Холестерин сыворотки натощак > 300 мг/дл ИЛИ > 7,75 ммоль/л или триглицериды натощак > 2,5 x ВГН. ПРИМЕЧАНИЕ. В случае превышения одного или обоих этих пороговых значений пациент может быть включен только после начала приема соответствующих гиполипидемических препаратов.
• Неконтролируемые метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы, включая пациентов, которым по-прежнему требуются глюкокортикоиды для лечения метастазов в головной мозг или лептоменингеальные оболочки.
• Другие злокачественные новообразования в течение последних 3 лет, за исключением адекватно леченной карциномы шейки матки, базально- или плоскоклеточного рака кожи или рака предстательной железы низкого риска после радикальной терапии.

• Пациенты с тяжелыми и/или неконтролируемыми заболеваниями или другими состояниями, которые могут повлиять на их участие в исследовании, например:

  • нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность в анамнезе, любой перенесенный инфаркт миокарда в анамнезе, неконтролируемая сердечная аритмия
  • сильное нарушение функции легких
  • неконтролируемый диабет, определяемый уровнем глюкозы в сыворотке крови натощак >1,5x ULN, отсутствие лекарств
  • любые активные (острые или хронические) или неконтролируемые инфекции/расстройства.
  • незлокачественные медицинские заболевания, которые являются неконтролируемыми или контроль над которыми может быть поставлен под угрозу лечением исследуемой терапией
  • заболевание печени, включая известный в анамнезе вирусный гепатит B или C, признаки цирроза печени, хронический активный гепатит или хронический персистирующий гепатит
  • известная история серопозитивности к ВИЧ
  • Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечные заболевания, которые могут значительно изменить абсорбцию RAD001 (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки)
• Больные с активным геморрагическим диатезом
• Грудное вскармливание или беременные женщины
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к эверолимусу или другим рапамицинам (сиролимус, темсиролимус) или к его вспомогательным веществам, или к бортезомибу, бору или манниту
• История несоблюдения медицинских режимов
• Пациенты, не желающие или неспособные по какой-либо причине (личной, медицинской или психиатрической) соблюдать протокол
• Пациенты с ранее существовавшей периферической невропатией ≥ 2 степени не будут соответствовать требованиям.
• Пациенты, принимающие сопутствующие препараты (постоянно или в течение 1 недели после приема исследуемого препарата), которые являются сильными ингибиторами печеночного метаболизма посредством изофермента P450/CY3PA4, будут исключены.
• Пациенты, получившие гемопоэтические факторы роста (филграстим, пегфилграстим или сарграмостим) в течение 28 дней после первой дозы скрининга.
• У пациента был инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до регистрации или сердечная недостаточность III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), неконтролируемая стенокардия, тяжелая неконтролируемая желудочковая аритмия или электрокардиографические признаки острой ишемии или активных нарушений проводящей системы. Перед включением в исследование исследователь должен задокументировать любые отклонения ЭКГ при скрининге как не имеющие медицинского значения.