L'évérolimus et le bortézomib dans le traitement des patients atteints d'un lymphome récidivant ou réfractaire

Critère d'intégration:

• Capable de fournir un consentement éclairé écrit volontaire, étant entendu que le consentement peut être retiré par le sujet à tout moment sans préjudice des soins médicaux futurs.

• Diagnostiqué avec un LNH récidivant ou réfractaire, limité aux sous-types énumérés ci-dessous. Le sujet doit avoir des informations histologiques de diagnostic selon l'examen de la Cleveland Clinic Foundation, soit au diagnostic initial, soit lors de toute rechute ultérieure. (La biopsie n'est pas nécessaire en cas de rechute, mais elle est suggérée. La biopsie dans un établissement extérieur, examinée à la clinique de Cleveland, est acceptable.)

  • "En rechute ou réfractaire" fait référence aux patients qui ont reçu au moins 1 traitement antérieur pour le lymphome (qui peut inclure une greffe de cellules souches autologues antérieure) et qui ont démontré des signes de progression de la maladie par des caractéristiques cliniques et/ou radiographiques.
  • Le "lymphome indolent" est inclus et fait référence au petit lymphome lymphocytaire/leucémie lymphoïde chronique à cellules B (SLL/CLL); lymphome lymphoplasmocytaire (avec ou sans macroglobulinémie de Waldenström); leucémie à tricholeucocytes; lymphome folliculaire (FL) de tout grade ; lymphome à cellules B de la zone marginale ; ou un lymphome à cellules du manteau.
  • Le lymphome transformé est inclus si les patients ne sont pas éligibles (ou refusent) la greffe de cellules souches hématopoïétiques.
  • De plus, les lymphomes cutanés à cellules B et T sont autorisés. Le lymphome cutané à cellules T doit être réfractaire à 1 traitement systémique antérieur (le traitement topique, la photophérèse, la radiothérapie ne sont pas considérés comme un traitement systémique). Les lymphomes cutanés à cellules B et T transformés sont également autorisés.
  • Le lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) récidivant/réfractaire est autorisé si le patient n'est pas éligible ou refuse une greffe de cellules souches hématopoïétiques.
  • Les lymphomes à cellules T nodaux, leucémiques et extranodaux récidivants/réfractaires sont éligibles. Les sous-types éligibles incluent le lymphome anaplasique à grandes cellules, le lymphome T angio-immunoblastique, le PTCL-NOS, le lymphome T/NK extranodal nasal ou disséminé, le lymphome T associé à une entéropathie, le lymphome T hépatosplénique gamma/delta, le lymphome T sous-cutané de type panniculite, le -leucémie prolymphocytaire, leucémie/lymphome T adulte, leucémie lymphocytaire à gros grains, leucémie NK agressive.
  • Le myélome plasmocytaire et le lymphome hodgkinien sont exclus.
• Un traitement antérieur par le bortézomib est autorisé. Les patients qui ont déjà reçu un traitement par le bortézomib doivent avoir reçu du bortézomib il y a plus de 6 mois et doivent avoir montré une certaine réponse. Les patients qui n'ont pas répondu à un traitement antérieur par le bortézomib ne sont pas éligibles.
• Maladie mesurable par l'un des critères suivants : critères radiographiques (≥ 2 cm par tomodensitométrie) ; lymphome impliquant le sang périphérique avec plus de 5000 cellules leucémiques/mm3, ou tout degré d'infiltration de la moelle osseuse lors d'une biopsie de la moelle osseuse. L'atteinte cutanée avec ou sans atteinte ganglionnaire ou médullaire autorisée pour les lymphomes cutanés est également autorisée. (voir section 6.0, Mesure de l'effet).
• Eastern Cooperative Group (ECOG) Statut de performance de 0-2.
• Taux de bilirubine sérique ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la plage normale (LSN) pour le laboratoire. Des taux plus élevés sont acceptables s'ils peuvent être attribués à une hémolyse active ou à une érythropoïèse inefficace. Les taux sériques d'AST ou d'ALT sérique doivent être ≤ 2,5 x LSN, ou ≤ 5 x LSN pour les patients présentant une atteinte hépatique par un lymphome.

• Doit avoir une fonction médullaire adéquate :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 000/uL
  • Numération plaquettaire (Plt) ≥ 75 000/uL
  • Hémoglobine (Hb) ≥ 9,0 g/dL
• Doit avoir une fonction rénale adéquate : Créatinine ≤ 1,5 X LSN.
• Les femmes en âge de procréer (WCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours suivant le début du médicament à l'étude. De plus, les WCBP sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives adéquates (ligature des trompes ; dispositif intra-utérin ; ou contraceptif barrière avec spermicide) pendant l'étude. Les contraceptifs oraux, implantables ou injectables peuvent être affectés par les interactions avec le cytochrome P450 et ne sont donc pas considérés comme efficaces pour cette étude. WCBP doit accepter de passer des tests de grossesse toutes les 4 semaines pendant le traitement à l'étude. Le sujet masculin s'engage à utiliser une méthode de contraception acceptable pendant toute la durée de l'étude.

• Patientes qui :

  • êtes ménopausée depuis au moins 1 an avant la visite de dépistage, OU
  • Sont chirurgicalement stériles, OU
  • S'ils sont en âge de procréer, accepter de pratiquer 2 méthodes de contraception efficaces, en même temps, à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 30 jours après la dernière dose du traitement à l'étude, OU accepter de s'abstenir complètement de rapports hétérosexuels

• Patients de sexe masculin, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire, état post-vasectomie), qui :

  • Accepter de pratiquer une contraception barrière efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et jusqu'à 30 jours après la dernière dose du traitement de l'étude, OU
  • Accepter de s'abstenir complètement de rapports hétérosexuels
• Capable de respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole.

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur avec un médicament expérimental, une chimiothérapie ou un anticorps monoclonal au cours du mois précédent
• Traitement chronique avec des stéroïdes systémiques ou un autre agent immunosuppresseur.
• Les patients ne doivent pas être immunisés avec des vaccins vivants atténués pendant la période d'étude.
• Antécédents de greffe allogénique de cellules souches.
• Tout patient avec un diabète sucré connu nécessitant actuellement une insulinothérapie, ou tout patient avec un diabète sucré préexistant mal contrôlé, défini comme une valeur d'hémoglobine A1C (HbA1C) supérieure à 9 % dans les 4 semaines suivant le début du traitement
• Cholestérol sérique à jeun > 300 mg/dL OU > 7,75 mmol/L ou triglycérides à jeun > 2,5 x LSN. REMARQUE : Si l'un de ces seuils ou les deux sont dépassés, le patient ne peut être inclus qu'après l'initiation d'un médicament hypolipémiant approprié.
• Métastases cérébrales ou leptoméningées non contrôlées, y compris les patients qui continuent d'avoir besoin de glucocorticoïdes pour des métastases cérébrales ou leptoméningées.
• Autres tumeurs malignes au cours des 3 dernières années, à l'exception d'un carcinome du col de l'utérus ou d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, ou d'un cancer de la prostate à faible risque après traitement curatif.

• Les patients qui ont des conditions médicales graves et/ou non contrôlées ou d'autres conditions qui pourraient affecter leur participation à l'étude telles que :

  • angine de poitrine instable, tout antécédent d'insuffisance cardiaque congestive, tout antécédent d'infarctus du myocarde connu, arythmie cardiaque non contrôlée
  • fonction pulmonaire gravement altérée
  • diabète non contrôlé tel que défini par une glycémie à jeun> 1,5x LSN, sans médicaments
  • toute infection/trouble actif (aigu ou chronique) ou non maîtrisé.
  • maladies médicales non malignes qui ne sont pas contrôlées ou dont le contrôle peut être compromis par le traitement avec la thérapie à l'étude
  • maladie du foie, y compris des antécédents connus d'hépatite virale B ou C, des signes de cirrhose, d'hépatite chronique active ou d'hépatite chronique persistante
  • un antécédent connu de séropositivité au VIH
  • Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant modifier de manière significative l'absorption de RAD001 (par exemple, maladie ulcéreuse, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle)
• Patients avec une diathèse hémorragique active
• Allaitement ou femmes enceintes
• Patients présentant une hypersensibilité connue à l'évérolimus ou à d'autres rapamycines (sirolimus, temsirolimus) ou à ses excipients, ou au bortézomib, au bore ou au mannitol
• Antécédents de non-observance des régimes médicaux
• Patients refusant ou incapables pour une raison quelconque (personnelle, médicale ou psychiatrique) de se conformer au protocole
• Les patients atteints de neuropathie périphérique préexistante de grade ≥ 2 ne seront pas éligibles
• Les patients prenant des médicaments concomitants (de manière chronique ou dans la semaine suivant l'administration du médicament à l'étude) qui sont de puissants inhibiteurs du métabolisme hépatique via l'isoenzyme P450/CY3PA4 seront exclus.
• Patients ayant reçu des facteurs de croissance hématopoïétiques (filgrastim, pegfilgrastim ou sargramostim) dans les 28 jours suivant la première dose de dépistage.
• Le patient a eu un infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription ou a une insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), un angor non contrôlé, des arythmies ventriculaires sévères non contrôlées ou des signes électrocardiographiques d'ischémie aiguë ou d'anomalies du système de conduction active. Avant l'entrée dans l'étude, toute anomalie de l'ECG lors du dépistage doit être documentée par l'investigateur comme n'étant pas médicalement pertinente.