Everolimus og Bortezomib i behandling av pasienter med residiverende eller refraktær lymfom

Inklusjonskriterier:

• Kunne gi frivillig skriftlig informert samtykke, med den forståelse at samtykke kan trekkes tilbake av subjektet når som helst uten at det påvirker fremtidig medisinsk behandling.

• Diagnostisert med residiverende eller refraktær NHL, begrenset til undertyper oppført nedenfor. Pasienten må ha histologisk informasjon om diagnose i henhold til gjennomgang ved Cleveland Clinic Foundation, enten ved første diagnose eller ved ethvert påfølgende tilbakefall. (Biopsi er ikke nødvendig ved tilbakefall, men er foreslått. Biopsi ved ekstern institusjon, gjennomgått ved Cleveland Clinic, er akseptabelt.)

  • "Tilbakefallende eller refraktær" refererer til pasienter som har mottatt minst 1 tidligere behandlingsregime for lymfom (som kan inkludere tidligere autolog stamcelletransplantasjon) og har vist bevis for progressiv sykdom ved kliniske og/eller radiografiske egenskaper.
  • "Indolent lymfom" er inkludert, og refererer til små lymfatiske lymfomer/B-celle kronisk lymfatisk leukemi (SLL/CLL); lymfoplasmacytisk lymfom (med eller uten Waldenstroms makroglobulinemi); hårcelleleukemi; follikulært lymfom (FL) av hvilken som helst grad; marginalsone B-celle lymfom; eller mantelcellelymfom.
  • Transformert lymfom er inkludert hvis pasienter ikke er kvalifisert for (eller nekter) hematopoetisk stamcelletransplantasjon.
  • I tillegg tillates kutant B- og T-celle lymfom. Kutant T-cellelymfom må være refraktært til 1 tidligere systemisk terapi (topisk terapi, fotoferese, stråling regnes ikke som systemisk terapi). Transformert B- og T-celle kutant lymfom er også tillatt.
  • Residiverende/refraktær diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL) er tillatt dersom pasienten ikke er kvalifisert for, eller nekter, hematopoetisk stamcelletransplantasjon.
  • Tilbakefallende/refraktære nodale, leukemiske og ekstranodale T-celle lymfomer er kvalifisert. Kvalifiserte undertyper inkluderer anaplastisk storcellet lymfom, angioimmunoblastisk T-celle lymfom, PTCL-NOS, nasal eller disseminert ekstranodal T/NK-lymfom, enteropati-assosiert T-celle lymfom, hepatosplenisk gamma/delta T-celle lymfom, subkutan pannikulitt-lignende T-celle lymfom, T-celle lymfom. -prolymfocytisk leukemi, voksen T-celle leukemi/lymfom, stor granulær lymfatisk leukemi, aggressiv NK leukemi.
  • Plasmacellemyelom og Hodgkin lymfom er ekskludert.
• Tidligere behandling med bortezomib er tillatt. Pasienter som tidligere har fått bortezomibbehandling må ha fått bortezomib for >6 måneder siden, og må ha vist en viss respons. Pasienter som ikke har respondert på tidligere behandling med bortezomib er ikke kvalifisert.
• Målbar sykdom ved ett av følgende: radiografiske kriterier (≥2 cm ved datatomografi); lymfom som involverer perifert blod med mer enn 5000 leukemiceller/mm3, eller en hvilken som helst grad av benmarginfiltrasjon på benmargsbiopsi. Hudpåvirkning med eller uten knute- eller benmargspåvirkning tillatt for kutane lymfomer er også tillatt. (se avsnitt 6.0, Måling av effekt).
• Eastern Cooperative Group (ECOG) Resultatstatus på 0-2.
• Serumbilirubinnivåer ≤1,5 ​​ganger øvre grense for normalområdet (ULN) for laboratoriet. Høyere nivåer er akseptable hvis disse kan tilskrives aktiv hemolyse eller ineffektiv erytropoese. Serum AST eller serum ALAT nivåer må være ≤2,5 x ULN, eller ≤5 x ULN for pasienter med leverinvolvering av lymfom.

• Må ha tilstrekkelig benmargsfunksjon:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1000/uL
  • Blodplateantall (Plt) ≥ 75 000/uL
  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dL
• Må ha tilstrekkelig nyrefunksjon: Kreatinin ≤ 1,5 X ULN.
• Kvinner i fertil alder (WCBP) må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 7 dager etter oppstart av studiemedikamentet. I tillegg må seksuelt aktive WCBP godta å bruke adekvate prevensjonsmetoder (tubal ligering; intrauterin enhet; eller barriere prevensjonsmiddel med spermicid) under studiet. Orale, implanterbare eller injiserbare prevensjonsmidler kan påvirkes av cytokrom P450-interaksjoner, og anses derfor ikke som effektive for denne studien. WCBP må godta å ha graviditetstester hver 4. uke mens du bruker studiemedisin. Mannlig forsøksperson samtykker i å bruke en akseptabel prevensjonsmetode så lenge studien varer.

• Kvinnelige pasienter som:

  • Er postmenopausale i minst 1 år før screeningbesøket, ELLER
  • Er kirurgisk sterile, ELLER
  • Hvis de er i fertil alder, godta å praktisere 2 effektive prevensjonsmetoder, samtidig, fra tidspunktet for undertegning av det informerte samtykket til 30 dager etter siste dose av studiebehandlingen, ELLER godta å avstå fullstendig fra heteroseksuelt samleie

• Mannlige pasienter, selv om de er kirurgisk sterilisert (dvs. status post-vasektomi), som:

  • Godta å praktisere effektiv barriereprevensjon under hele studiebehandlingsperioden og gjennom 30 dager etter siste dose av studiebehandlingen, ELLER
  • Enig i å avstå helt fra heterofile samleie
• Kunne overholde studiebesøksplanen og andre protokollkrav.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med undersøkelsesmedisin, kjemoterapi eller monoklonalt antistoff i løpet av den foregående måneden
• Kronisk behandling med systemiske steroider eller et annet immunsuppressivt middel.
• Pasienter bør ikke få immunisering med svekkede levende vaksiner i løpet av studieperioden.
• Historie om allogen stamcelletransplantasjon.
• Enhver pasient med kjent diabetes mellitus som for tiden trenger insulinbehandling, eller enhver pasient med eksisterende diabetes mellitus med dårlig kontroll, definert som en hemoglobin A1C (HbA1C) verdi på over 9 % innen 4 uker etter start av behandlingen
• Fastende serumkolesterol >300 mg/dL ELLER >7,75 mmol/L eller fastende triglyserider > 2,5 x ULN. MERK: I tilfelle én eller begge av disse tersklene overskrides, kan pasienten bare inkluderes etter oppstart av passende lipidsenkende medisin.
• Ukontrollerte hjerne- eller leptomeningeale metastaser, inkludert pasienter som fortsatt trenger glukokortikoider for hjerne- eller leptomeningeale metastaser.
• Andre maligniteter i løpet av de siste 3 årene bortsett fra tilstrekkelig behandlet karsinom i livmorhalsen eller basal- eller plateepitelkarsinomer i huden, eller lavrisiko prostatakreft etter kurativ behandling.

• Pasienter som har noen alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander eller andre tilstander som kan påvirke deres deltakelse i studien, for eksempel:

  • ustabil angina pectoris, enhver historie med kongestiv hjertesvikt, enhver historie med kjent hjerteinfarkt, ukontrollert hjertearytmi
  • alvorlig nedsatt lungefunksjon
  • ukontrollert diabetes som definert ved fastende serumglukose >1,5x ULN, uten medisiner
  • enhver aktiv (akutt eller kronisk) eller ukontrollert infeksjon/lidelser.
  • ikke-maligne medisinske sykdommer som er ukontrollerte eller hvis kontroll kan bli satt i fare av behandlingen med studieterapien
  • leversykdom inkludert en kjent historie med viral hepatitt B eller C, tegn på cirrhose, kronisk aktiv hepatitt eller kronisk vedvarende hepatitt
  • en kjent historie med HIV-seropositivitet
  • Nedsatt gastrointestinal funksjon eller gastrointestinal sykdom som kan endre absorpsjonen av RAD001 betydelig (f.eks. ulcerøs sykdom, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon)
• Pasienter med aktiv, blødende diatese
• Ammende eller gravide kvinner
• Pasienter med kjent overfølsomhet overfor everolimus eller andre rapamyciner (sirolimus, temsirolimus) eller hjelpestoffer, eller bortezomib, bor eller mannitol
• Historie om manglende overholdelse av medisinske regimer
• Pasienter som av en eller annen grunn (personlig, medisinsk eller psykiatrisk) ikke vil eller er i stand til å overholde protokollen
• Pasienter med eksisterende perifer nevropati grad ≥ 2 vil ikke være kvalifisert
• Pasienter som samtidig tar medikamenter (kronisk eller innen 1 uke etter administrering av studiemedisin) som er sterke hemmere av levermetabolisme via P450/CY3PA4 isoenzym vil bli ekskludert.
• Pasienter som har fått hematopoietiske vekstfaktorer (filgrastim, pegfilgrastim eller sargramostim) innen 28 dager etter første dose av screening.
• Pasienten hadde hjerteinfarkt innen 6 måneder før innmelding eller har New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvikt, ukontrollert angina, alvorlige ukontrollerte ventrikulære arytmier eller elektrokardiografiske tegn på akutt iskemi eller unormalt aktivt ledningssystem. Før studiestart må enhver EKG-avvik ved screening dokumenteres av utrederen som ikke medisinsk relevant.