MK-3475 в сочетании с лазерной абляцией под контролем МРТ при рецидивирующих злокачественных глиомах

Критерии включения:

• Фаза I: гистологически подтвержденная злокачественная глиома III или IV степени.

• Фаза II: гистологически подтвержденная злокачественная глиома IV степени (GBM).

  *Примечание. Варианты ГБМ и подозрение на вторичный ГБМ разрешены как для фазы I, так и для фазы II.

• Недвусмысленные доказательства прогрессирования опухоли, подтвержденные биопсией или МРТ головного мозга в соответствии с критериями RANO.

• Между завершением стандартной терапии первой линии и регистрацией исследования должен пройти не менее 12 недель, если нет однозначных доказательств рецидива опухоли в соответствии с критериями RANO. Когда интервал составляет менее 12 недель, использование визуализации перфузии и/или ПЭТ позволяет дифференцировать явные признаки рецидива опухоли и псевдопрогрессии. Стандартная терапия первой линии описана ниже:

  • Для злокачественных глиом IV степени (GBM): Стандартная передовая терапия для вновь диагностированной GBM должна включать максимально возможную хирургическую резекцию (разрешена только биопсия), лучевую терапию и химиотерапию темозоломидом. Если опухоль была первоначально диагностирована как опухоль II или III степени, а в настоящее время рецидивировала или прогрессировала как глиобластома IV степени, она будет считаться вторичной рецидивирующей глиобластомой IV степени и будет иметь право на участие в этом исследовании, если предыдущее лечение включало максимальное возможна хирургическая резекция (разрешена только биопсия), лучевая терапия и химиотерапия темозоломидом.
  • Для злокачественных глиом III степени с коделями 1p 19q: Стандартная терапия первой линии для недавно диагностированных злокачественных глиом III степени должна включать максимально возможную хирургическую резекцию (разрешена только биопсия), лучевую терапию и химиотерапию (PCV или темозоломид). Если пациент не получил какие-либо или все компоненты стандартной терапии первой линии, как подробно описано выше для вновь диагностированных глиом III степени, а опухоль затем рецидивировала или прогрессировала, он должен сначала пройти по крайней мере одну предыдущую стандартную терапию или любую подходящую комбинацию компоненты стандартной терапии, как подробно описано выше, и должен испытать дальнейший рецидив или прогрессирование, прежде чем он / она будет считаться подходящим для этого исследования. Если опухоль была первоначально диагностирована как глиома II степени с коделями 1p 19q, а теперь рецидивировала или прогрессировала как опухоль III степени, она будет считаться вторичной рецидивирующей глиомой III степени с коделями 1p 19q и будет допущена к участию в этом исследовании до тех пор, пока поскольку предшествующее лечение включало максимально возможную хирургическую резекцию (разрешалась только биопсия), лучевую терапию и химиотерапию (PCV или темозоломид).
  • Для злокачественных глиом III степени без коделей 1p 19q: стандартная терапия первой линии для вновь диагностированных злокачественных глиом III степени должна включать максимально возможную хирургическую резекцию (разрешена только биопсия), лучевую терапию и химиотерапию темозоломидом. Если опухоль была первоначально диагностирована как глиома II степени без коделей 1p 19q, а теперь рецидивировала или прогрессировала как опухоль III степени, она будет считаться вторичной рецидивирующей глиомой III степени без коделей 1p 19q и будет допущена к участию в этом исследовании до тех пор, пока поскольку предшествующее лечение включало максимально возможную хирургическую резекцию (разрешалась только биопсия), лучевую терапию и химиотерапию темозоломидом.
• Кандидат на MLA на основании размера, местоположения и формы рецидивирующей опухоли, определенных лечащим нейрохирургом. Хирургическая резекция/удаление опухоли перед MLA разрешена в соответствии со стандартом медицинской помощи, но не является обязательной; если пациент подвергается резекции или уменьшению объема, это должно произойти как минимум за 3 недели до первой дозы MK-3475. Для фазы II: если хирургическая резекция/удаление опухоли перед MLA не показана, биопсия опухоли будет выполнена одновременно с MLA для получения опухолевой ткани как для диагностических целей, так и для иммунного мониторинга.
• Пациенты, перенесшие резекцию по поводу рецидива, будут иметь право на участие. У тех, кто перенес грубую тотальную резекцию, MLA будет направлен на обработку перитуморального края 0,5-1 см, окружающего полость резекции, чтобы разрушить ГЭБ и потенциально увеличить доступ MK-3475 к перитуморальным инфильтрирующим клеткам глиомы.
• Не моложе 18 лет.
• Карновский ≥ 60%

• Нормальная функция костного мозга и органов, как определено ниже:

  • АНК ≥ 1500/мкл
  • Тромбоциты ≥ 100 000/мкл
  • Гемоглобин ≥ 9 г/дл или ≥ 5,6 ммоль/л
  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x IULN ИЛИ клиренс креатинина по Кокрофту-Голту ≥ 60 мл/мин для пациентов с креатинином сыворотки > 1,5 x IULN
  • Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 x IULN ИЛИ прямой билирубин ≤ IULN для пациентов с общим билирубином > 1,5 x IULN
  • АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 x IULN (или ≤ 5 x IULN для пациентов с метастазами в печень)
  • INR или PT ≤ 1,5 x IULN, если пациент не получает антикоагулянтную терапию, пока PT или PTT находятся в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов.
  • АЧТВ ≤ 1,5 x IULN, если пациент не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов
• Сексуально активные женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование противозачаточных средств (как описано в протоколе) до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 120 дней после последней дозы MK-3475. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Пациенты, способные понять и готовые подписать письменный документ информированного согласия, утвержденный IRB, будут включены в исследование. Однако, если пациент потеряет способность давать согласие во время участия в этом исследовании, и он/она все еще получает клиническую пользу от участия, он/она может продолжить исследование с согласия законно уполномоченного представителя.

Критерий исключения:

• Предварительное лечение любым антиангиогенным средством (включая бевацизумаб).
• Предшествующее лечение антителами к PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2 или анти-CD137, или антителами к цитотоксическому Т-лимфоцит-ассоциированному антигену-4 (CTLA-4) (включая ипилимумаб или любой другое антитело или лекарство, специально нацеленное на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек).
• Предшествующее лечение моноклональным антителом в течение 4 недель до первой дозы MK-3475 или отсутствие выздоровления (т.е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) из-за нежелательных явлений, связанных с введением агентов более чем за 4 недели до этого.

• Предыдущая химиотерапия, таргетная низкомолекулярная терапия или лучевая терапия в течение 2 недель до первой дозы MK-3475 или не восстановился (т. ≤ степени 1 или на исходном уровне) из-за нежелательных явлений, вызванных ранее введенным агентом.

  • Примечание: пациенты с невропатией ≤ 2 степени являются исключением из этого критерия и могут претендовать на участие в исследовании.
  • Примечание: если пациент перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
• Кандидаты на лечебную резекцию или срочную(ые) хирургическую(ые) процедуру(ы).
• Наличие инфратенториальных поражений, поражений ствола мозга или поражений, расположенных менее чем в 5 мм от гиофиза или черепных нервов.
• Многоочаговые двусторонние глиомы. Пациенты с односторонними мультифокальными глиомами могут иметь право на участие, если их мультифокальное заболевание можно эффективно и безопасно лечить с помощью одной процедуры MLA.
• Наличие лептоменингеальных метастазов.
• Недавнее (в течение 8 недель) кровоизлияние в ЦНС в анамнезе, если только кровоизлияние не локализовано в опухоли, которая будет полностью удалена во время хирургического удаления опухоли или абляции во время MLA.
• Требуются терапевтические дозы антикоагулянтов, если антикоагулянты не могут быть безопасно прекращены перед операцией в соответствии со стандартной практикой (например, первый ДВД, для которого антикоагуляция проводилась не менее 3 месяцев, а повторная визуализация демонстрирует разрешение ТГВ), или вместо антикоагулянта можно использовать фильтр НПВ. Субъектам разрешается возобновить прием антикоагулянтов после хирургического вмешательства по усмотрению лечащего врача и/или СОП учреждения.
• Предварительно получил местную терапию (стереотаксическая радиохирургия, брахитерапия или кармустиновые пластины) в предполагаемой области лечения MLA.
• Получили живую вакцину или живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до первой дозы МК-3475. Допускается введение убитых вакцин.
• В настоящее время получает какие-либо другие исследуемые агенты или участвовал в исследовании исследуемого агента или использовал исследуемое устройство в течение 3 недель после первой дозы MK-3475.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными MK-3475 по химическому или биологическому составу или другими агентами, использованными в исследовании.
• Дексаметазон > 4 мг на момент регистрации
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает хроническую системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения (за исключением ежедневного приема дексаметазона ≤ 4). мг).
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, неконтролируемую гипертензию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит/интерстициальное заболевание легких, требующее стероидов, или текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких.
• Беременные и/или кормящие грудью. Пациентка должна иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 72 часов после включения в исследование.
• Известный гепатит В в анамнезе (например, определяемый как реактивный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) или известный активный вирус гепатита С (например, определяемый как обнаружение РНК ВГС [качественный]) инфекции.
• Известный анамнез активного туберкулеза (бациллы туберкулеза).
• Известный анамнез ВИЧ (антитела к ВИЧ 1/2).