MK-3475 i kombinasjon med MR-veiledet laserablasjon ved tilbakevendende maligne gliomer

Inklusjonskriterier:

• Fase I: Histologisk bekreftet grad III eller IV malignt gliom.

• Fase II: Histologisk bekreftet grad IV malignt gliom (GBM).

  *Merk: GBM-varianter og mistenkt sekundær GBM er tillatt for både fase I og fase II.

• Utvetydige bevis på tumorprogresjon som dokumentert ved biopsi eller hjerne MR-skanning i henhold til RANO-kriterier.

• Det må være et intervall på minst 12 uker fra fullført standard frontlinjebehandling til studieregistrering med mindre det er utvetydige bevis for tumorresidiv i henhold til RANO-kriterier. Når intervallet er mindre enn 12 uker, tillates bruk av perfusjonsavbildning og/eller PET-skanning for å skille mellom utvetydige bevis på tumorresidiv og pseudoprogresjon. Standard frontlinjeterapi er som beskrevet nedenfor:

  • For grad IV maligne gliomer (GBM): Standard frontlinjebehandling for nylig diagnostisert GBM må inkludere maksimal mulig kirurgisk reseksjon (biopsi alene tillatt), strålebehandling og temozolomid-kjemoterapi. Hvis svulsten opprinnelig ble diagnostisert som enten en grad II- eller III-svulst og nå har kommet tilbake eller utviklet seg som en grad IV GBM, vil den bli ansett som en sekundær tilbakevendende grad IV GBM og vil være kvalifisert for denne studien så lenge tidligere behandling inkluderte maksimal mulig kirurgisk reseksjon (biopsi alene tillatt), strålebehandling og temozolomid-kjemoterapi.
  • For grad III maligne gliomer med 1p 19q kodelesjoner: Standard frontlinjebehandling for nylig diagnostiserte grad III maligne gliomer må inkludere maksimal mulig kirurgisk reseksjon (biopsi alene tillatt), strålebehandling og kjemoterapi (PCV eller temozolomid). Hvis pasienten ikke mottok noen eller alle komponentene i standard frontlinjeterapi som beskrevet ovenfor for nylig diagnostiserte grad III gliomer og svulsten deretter kom tilbake eller progredierte, må han/han først motta minst én tidligere standardbehandling eller en passende kombinasjon av komponentene i standardterapi som beskrevet ovenfor og må oppleve ytterligere tilbakefall eller progresjon før han/hun anses som kvalifisert for denne studien. Hvis svulsten opprinnelig ble diagnostisert som et grad II gliom med 1p 19q-kodelesjoner og nå har gjentatt seg eller utviklet seg som en grad III-svulst, vil den bli betraktet som et sekundært tilbakevendende grad III-gliom med 1p 19q-kodelesjoner og vil være kvalifisert for denne studien så lenge som tidligere behandling inkludert maksimal mulig kirurgisk reseksjon (biopsi alene tillatt), strålebehandling og kjemoterapi (PCV eller temozolomid).
  • For grad III maligne gliomer uten 1p 19q kodelesjoner: Standard frontlinjebehandling for nylig diagnostiserte grad III maligne gliomer må inkludere maksimalt mulig kirurgisk reseksjon (biopsi alene tillatt), strålebehandling og temozolomid-kjemoterapi. Hvis svulsten opprinnelig ble diagnostisert som et grad II gliom uten 1p 19q-kodelesjoner og nå har gjentatt seg eller utviklet seg som en grad III-svulst, vil den bli ansett som et sekundært tilbakevendende grad III-gliom uten 1p 19q-kodelesjoner og vil være kvalifisert for denne studien så lenge som tidligere behandling inkludert maksimal mulig kirurgisk reseksjon (biopsi alene tillatt), strålebehandling og temozolomid kjemoterapi.
• Kandidat for MLA basert på størrelsen, plasseringen og formen til den tilbakevendende svulsten som bestemt av den utførende nevrokirurgen. Kirurgisk reseksjon/debulking før MLA er tillatt i henhold til standard behandling, men er ikke nødvendig; hvis pasienten gjennomgår reseksjon eller debulking, må det ha skjedd minst 3 uker før første dose av MK-3475. For fase II: hvis kirurgisk reseksjon/debulking før MLA ikke er indisert, vil en biopsi av svulsten gjøres samtidig med MLA for å oppnå tumorvev for både diagnostiske formål og immunovervåking.
• Pasienter som har gjennomgått reseksjon for residiv vil være kvalifisert. Hos de som har gjennomgått en total reseksjon, vil MLA være rettet mot å behandle en peritumoral margin på 0,5-1 cm rundt reseksjonshulen for å forstyrre BBB og potensielt øke tilgangen til MK-3475 til de peritumorale infiltrerende gliomcellene.
• Minst 18 år.
• Karnofsky ≥ 60 %

• Normal benmarg og organfunksjon som definert nedenfor:

  • ANC ≥ 1500/mcL
  • Blodplater ≥ 100 000/mcL
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x IULN ELLER kreatininclearance med Cockcroft-Gault ≥ 60 ml/min for pasienter med serumkreatinin > 1,5 x IULN
  • Serum totalt bilirubin ≤ 1,5 x IULN ELLER direkte bilirubin ≤ IULN for pasienter med total bilirubin > 1,5 x IULN
  • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 2,5 x IULN (eller ≤ 5 x IULN for pasienter med levermetastaser)
  • INR eller PT ≤ 1,5 x IULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
  • aPTT ≤ 1,5 x IULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
• Seksuelt aktive kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke prevensjon (som beskrevet i protokollen) før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer, og i 120 dager etter siste dose av MK-3475. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, må hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
• Pasienter med evne til å forstå og vilje til å signere et IRB-godkjent skriftlig informert samtykkedokument vil bli registrert i forsøket. Hvis en pasient imidlertid mister evnen til å samtykke mens han deltar i denne studien og han/hun fortsatt mottar klinisk fordel ved deltakelse, kan han/hun fortsette studien med samtykke fra en juridisk autorisert representant.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med et hvilket som helst anti-angiogene middel (inkludert bevacizumab).
• Tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 eller anti-CD137, eller anti-cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert antigen-4 (CTLA-4) antistoff (inkludert ipilimumab eller andre annet antistoff eller medikament som er spesifikt rettet mot T-celle-kostimulering eller sjekkpunktveier).
• Tidligere behandling med et monoklonalt antistoff innen 4 uker før den første dosen av MK-3475 eller har ikke blitt frisk (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere.

• Tidligere kjemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling innen 2 uker før den første dosen av MK-3475 eller har ikke blitt frisk (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av et tidligere administrert middel.

  • Merk: Pasienter med ≤ grad 2 nevropati er et unntak fra dette kriteriet og kan kvalifisere for studien.
  • Merk: Hvis en pasient gjennomgikk større operasjoner, må han/hun ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før behandlingen startet.
• Kandidater for kurativ reseksjon eller akutte kirurgiske prosedyre(r) er nødvendig.
• Tilstedeværelse av infratentorielle lesjoner, hjernestammelesjoner eller lesjoner som er mindre enn 5 mm fra hyofysen eller kranienervene.
• Multifokale gliomer som er bilaterale. Pasienter med unilaterale multifokale gliomer kan være kvalifisert hvis deres multifokale sykdom kan behandles effektivt og trygt i en enkelt MLA-prosedyre.
• Tilstedeværelse av leptomeningeale metastaser.
• Nylig (innen 8 uker) historie med CNS-blødning med mindre blødningen er lokalisert i svulsten som vil bli fjernet totalt under kirurgisk debulking eller ablated under MLA.
• Krever terapeutiske doser av antikoagulantia med mindre antikoagulasjon trygt kan seponeres før kirurgi i henhold til standard praksis (f.eks. første DVD som antikoagulasjon har gått i minst 3 måneder og gjentatt bildebehandling viser oppløsning av DVT) eller et IVC-filter kan brukes i stedet for antikoagulasjon. Pasienter har tillatelse til å gjenoppta antikoagulasjon etter kirurgi etter skjønn av behandlende lege og/eller SOP-er på stedet
• Fikk tidligere lokal terapi (stereotaktisk strålekirurgi, brakyterapi eller karmustinskiver) til det foreslåtte området for MLA-behandling.
• Fikk en levende vaksine eller levende svekket vaksine innen 30 dager før den første dosen av MK-3475. Administrering av drepte vaksiner er tillatt.
• Mottar for øyeblikket andre undersøkelsesmidler eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller bruker en undersøkelsesenhet innen 3 uker etter den første dosen av MK-3475.
• En historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som MK-3475 eller andre midler brukt i studien.
• Deksametason > 4 mg ved registreringstidspunktet
• Har en diagnose av immunsvikt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av prøvebehandlingen (med unntak av daglig deksametason ≤ 4 mg).
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, ukontrollert hypertensjon eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
• Har en aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk behandling i løpet av de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling.
• Har en historie med (ikke-infeksiøs) pneumonitt/interstitiell lungesykdom som krevde steroider eller nåværende pneumonitt/interstitiell lungesykdom.
• Gravid og/eller ammer. Pasienten må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 72 timer fra studiestart.
• Kjent historie med hepatitt B (f.eks. definert som hepatitt B overflateantigen [HBsAg] reaktivt) eller kjent aktivt hepatitt C-virus (f.eks. definert som HCV RNA [kvalitativ] er påvist) infeksjon.
• Kjent historie med aktiv TB (bacillus tuberculosis).
• Kjent historie med HIV (HIV 1/2 antistoffer).