MK-3475 in combinazione con l'ablazione laser guidata da risonanza magnetica nei gliomi maligni ricorrenti

Criterio di inclusione:

• Fase I: glioma maligno di grado III o IV confermato istologicamente.

• Fase II: glioma maligno di grado IV confermato istologicamente (GBM).

  *Nota: le varianti GBM e il sospetto GBM secondario sono consentiti sia per la fase I che per la fase II.

• Evidenza inequivocabile della progressione del tumore come documentata dalla biopsia o dalla risonanza magnetica cerebrale secondo i criteri RANO.

• Ci deve essere un intervallo di almeno 12 settimane dal completamento della terapia di prima linea standard alla registrazione dello studio a meno che non vi siano prove inequivocabili di recidiva del tumore secondo i criteri RANO. Quando l'intervallo è inferiore a 12 settimane, è consentito l'uso dell'imaging di perfusione e/o della scansione PET per distinguere tra evidenza inequivocabile di recidiva tumorale e pseudoprogressione. La terapia di prima linea standard è descritta di seguito:

  • Per gliomi maligni di grado IV (GBM): la terapia standard di prima linea per GBM di nuova diagnosi deve includere la massima resezione chirurgica fattibile (biopsia da sola consentita), radioterapia e chemioterapia con temozolomide. Se il tumore è stato inizialmente diagnosticato come tumore di grado II o III e ora si è ripresentato o è progredito come GBM di grado IV, sarà considerato un GBM di grado IV ricorrente secondario e sarà idoneo per questo studio a condizione che il trattamento precedente abbia incluso il massimo resezione chirurgica fattibile (è consentita la sola biopsia), radioterapia e chemioterapia con temozolomide.
  • Per gliomi maligni di grado III con codelezioni 1p 19q: la terapia standard di prima linea per gliomi maligni di grado III di nuova diagnosi deve includere la massima resezione chirurgica fattibile (la sola biopsia è consentita), la radioterapia e la chemioterapia (PCV o temozolomide). Se il paziente non ha ricevuto alcuno o tutti i componenti della terapia standard di prima linea come descritto sopra per i gliomi di grado III di nuova diagnosi e il tumore si è poi ripresentato o è progredito, deve prima ricevere almeno una precedente terapia standard o qualsiasi combinazione appropriata di i componenti della terapia standard come descritto sopra e deve sperimentare un'ulteriore recidiva o progressione prima di essere ritenuto idoneo per questo studio. Se il tumore è stato inizialmente diagnosticato come un glioma di grado II con codelezioni 1p 19q e ora si è ripresentato o è progredito come un tumore di grado III, sarà considerato un glioma secondario ricorrente di grado III con codelezioni 1p 19q e sarà ammissibile per questo studio finché poiché il trattamento precedente includeva la massima resezione chirurgica fattibile (biopsia da sola consentita), radioterapia e chemioterapia (PCV o temozolomide).
  • Per gliomi maligni di grado III senza codelezioni 1p 19q: la terapia standard di prima linea per gliomi maligni di grado III di nuova diagnosi deve includere la massima resezione chirurgica fattibile (la sola biopsia è consentita), la radioterapia e la chemioterapia con temozolomide. Se il tumore è stato inizialmente diagnosticato come un glioma di grado II senza codelezioni 1p 19q e ora si è ripresentato o è progredito come un tumore di grado III, sarà considerato un glioma ricorrente secondario di grado III senza codelezioni 1p 19q e sarà ammissibile per questo studio finché poiché il trattamento precedente comprendeva la massima resezione chirurgica fattibile (la sola biopsia è consentita), la radioterapia e la chemioterapia con temozolomide.
• Candidato per MLA in base alle dimensioni, alla posizione e alla forma del tumore ricorrente come determinato dal neurochirurgo che esegue. La resezione chirurgica/debulking prima della MLA è consentita per standard di cura ma non è richiesta; se il paziente viene sottoposto a resezione o debulking, deve essere avvenuto almeno 3 settimane prima della prima dose di MK-3475. Per la fase II: se la resezione chirurgica/debulking prima dell'MLA non è indicata, verrà eseguita una biopsia del tumore contemporaneamente all'MLA per ottenere tessuto tumorale sia per scopi diagnostici che per monitoraggio immunitario.
• Saranno ammissibili i pazienti che hanno subito una resezione per recidiva. In coloro che hanno subito una resezione totale grossolana, l'MLA sarà diretto a trattare un margine peritumorale di 0,5-1 cm che circonda la cavità di resezione per interrompere il BBB e potenzialmente aumentare l'accesso di MK-3475 alle cellule di glioma infiltrante peritumorale.
• Almeno 18 anni di età.
• Karnofsky ≥ 60%

• Normale funzione del midollo osseo e degli organi come definito di seguito:

  • CAN ≥ 1.500/mcL
  • Piastrine ≥ 100.000/mcL
  • Emoglobina ≥ 9 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 x IULN O clearance della creatinina secondo Cockcroft-Gault ≥ 60 mL/min per pazienti con creatinina sierica > 1,5 x IULN
  • Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 x IULN O bilirubina diretta ≤ IULN per pazienti con bilirubina totale > 1,5 x IULN
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 x IULN (o ≤ 5 x IULN per pazienti con metastasi epatiche)
  • INR o PT ≤ 1,5 x IULN a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
  • aPTT ≤ 1,5 x IULN a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
• Le donne sessualmente attive in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare la contraccezione (come descritto nel protocollo) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 120 giorni dopo l'ultima dose di MK-3475. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
• I pazienti con la capacità di comprendere e la volontà di firmare un documento di consenso informato scritto approvato dall'IRB verranno arruolati nello studio. Tuttavia, se un paziente perde la capacità di acconsentire durante la partecipazione a questo studio e continua a ricevere benefici clinici dalla partecipazione, può continuare lo studio con il consenso di un rappresentante legalmente autorizzato.

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con qualsiasi agente anti-angiogenico (incluso bevacizumab).
• Precedente trattamento con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, o anti-CD137, o anti-cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) (incluso ipilimumab o qualsiasi altri anticorpi o farmaci mirati specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint).
• Precedente trattamento con un anticorpo monoclonale entro 4 settimane prima della prima dose di MK-3475 o non si è ripreso (es. ≤ grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.

• Precedente chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole o radioterapia entro 2 settimane prima della prima dose di MK-3475 o non si è ripresa (es. ≤ grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente precedentemente somministrato.

  • Nota: i pazienti con neuropatia di grado ≤ 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio.
  • Nota: se un paziente è stato sottoposto a intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare la terapia.
• Candidati per resezione curativa o procedure chirurgiche urgenti necessarie.
• Presenza di lesioni sottotentoriali, lesioni del tronco encefalico o lesioni a meno di 5 mm dalla iofisi o dai nervi cranici.
• Gliomi multifocali bilaterali. I pazienti con gliomi multifocali unilaterali possono essere ammissibili se la loro malattia multifocale può essere trattata in modo efficace e sicuro in un'unica procedura MLA.
• Presenza di metastasi leptomeningee.
• Storia recente (entro 8 settimane) di emorragia del sistema nervoso centrale a meno che l'emorragia non sia localizzata all'interno del tumore che verrà rimosso in totale durante l'asportazione chirurgica o l'ablazione durante MLA.
• Richiede dosi terapeutiche di anticoagulanti a meno che l'anticoagulazione non possa essere interrotta in modo sicuro prima dell'intervento chirurgico secondo la pratica standard (ad es. primo DVD per il quale l'anticoagulazione è durata almeno 3 mesi e la ripetizione dell'imaging dimostra la risoluzione della TVP) o un filtro IVC può essere utilizzato al posto dell'anticoagulazione. I soggetti possono riprendere l'anticoagulazione dopo l'intervento chirurgico a discrezione del medico curante e/o delle SOP del centro
• - Ricevuta una precedente terapia locale (radiochirurgia stereotassica, brachiterapia o wafer di carmustina) nell'area proposta per il trattamento MLA.
• Ha ricevuto un vaccino vivo o un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di MK-3475. È consentita la somministrazione di vaccini uccisi.
• Attualmente riceve altri agenti sperimentali o ha partecipato a uno studio di un agente sperimentale o utilizza un dispositivo sperimentale entro 3 settimane dalla prima dose di MK-3475.
• Una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a MK-3475 o altri agenti utilizzati nello studio.
• Desametasone > 4 mg al momento della registrazione
• Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (a dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva nei 7 giorni precedenti la prima dose del trattamento di prova (ad eccezione del desametasone giornaliero ≤ 4 mg).
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, ipertensione incontrollata o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Ha una malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). Terapia sostitutiva (es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
• - Ha una storia di polmonite (non infettiva)/malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o polmonite in corso/malattia polmonare interstiziale.
• Gravidanza e/o allattamento. La paziente deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore dall'ingresso nello studio.
• Storia nota di infezione da epatite B (ad esempio, definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o virus dell'epatite C attivo noto (ad esempio, definito come HCV RNA [qualitativo] rilevato) infezione.
• Storia nota di tubercolosi attiva (bacillus tuberculosis).
• Storia nota di HIV (anticorpi HIV 1/2).