MK-3475 yhdessä MRI-ohjatun laserablaation kanssa toistuvissa pahanlaatuisissa glioomissa

Sisällyttämiskriteerit:

• Vaihe I: Histologisesti vahvistettu asteen III tai IV pahanlaatuinen gliooma.

• Vaihe II: Histologisesti vahvistettu asteen IV maligni gliooma (GBM).

  *Huomaa: GBM-muunnelmat ja epäilty toissijainen GBM ovat sallittuja sekä vaiheessa I että vaiheessa II.

• Yksiselitteiset todisteet kasvaimen etenemisestä, joka on dokumentoitu biopsialla tai aivojen MRI-skannauksella RANO-kriteerien mukaan.

• Tavallisen etulinjan hoidon päättymisestä on oltava vähintään 12 viikon tauko tutkimuksen rekisteröintiin, ellei ole olemassa yksiselitteistä näyttöä kasvaimen uusiutumisesta RANO-kriteerien mukaan. Kun aikaväli on alle 12 viikkoa, perfuusiokuvauksen ja/tai PET-skannauksen käyttö sallitaan erottaa yksiselitteiset todisteet kasvaimen uusiutumisesta ja pseudoprogressiosta. Normaali etulinjan terapia on alla kuvattu:

  • Asteen IV pahanlaatuiset glioomit (GBM): Vastadiagnoosoidun GBM:n vakiohoitoon tulee sisältyä maksimaalinen mahdollinen kirurginen resektio (pelkästään biopsia sallittu), sädehoito ja temotsolomidikemoterapia. Jos kasvain diagnosoitiin alun perin joko asteen II tai III kasvaimeksi ja se on nyt uusiutunut tai edennyt asteen IV GBM:ksi, sitä pidetään toissijaisena toistuvana asteen IV GBM:nä ja se on kelvollinen tähän tutkimukseen niin kauan kuin aikaisempi hoito sisälsi maksimaalisen mahdollinen kirurginen resektio (pelkästään biopsia sallittu), sädehoito ja temotsolomidikemoterapia.
  • Asteen III pahanlaatuiset glioomit, joissa on 1p 19q -koodileetioita: Standardin etulinjan hoitoon äskettäin diagnosoiduissa asteen III pahanlaatuisissa glioomissa on oltava maksimaalinen mahdollinen kirurginen resektio (pelkästään biopsia sallittu), sädehoito ja kemoterapia (PCV tai temotsolomidi). Jos potilas ei saanut mitään tai kaikkia komponentteja tavanomaisesta etulinjan terapiasta, kuten yllä on kuvattu äskettäin diagnosoitujen asteen III glioomien osalta ja kasvain sen jälkeen uusiutui tai eteni, hänen on ensin saatava vähintään yksi aikaisempi standardihoito tai mikä tahansa sopiva yhdistelmä tavanomaisen hoidon komponentit, kuten yllä on kuvattu, ja sen on koettava lisää uusiutumista tai etenemistä, ennen kuin hänet katsotaan kelvolliseksi tähän tutkimukseen. Jos kasvain diagnosoitiin alun perin asteen II glioomaksi, jossa oli 1p 19q -koodideleetioita, ja nyt se on uusiutunut tai edennyt asteen III kasvaimena, sitä pidetään toissijaisena toistuvana asteen III glioomana, jossa on 1p 19q -koodideleetioita, ja se on kelvollinen tähän tutkimukseen niin kauan kuin aiempi hoito sisälsi maksimaalisen mahdollisen kirurgisen resektion (pelkästään biopsia sallittu), sädehoidon ja kemoterapian (PCV tai temotsolomidi).
  • Asteen III pahanlaatuiset glioomit, joissa ei ole 1p 19q -koodileetioita: Standardin etulinjan hoitoon äskettäin diagnosoiduissa asteen III pahanlaatuisissa glioomissa on oltava suurin mahdollinen kirurginen resektio (pelkästään biopsia sallittu), sädehoito ja temotsolomidikemoterapia. Jos kasvain diagnosoitiin alun perin asteen II glioomaksi ilman 1p 19q -koodideleetioita ja se on nyt uusiutunut tai edennyt asteen III kasvaimena, sitä pidetään toissijaisena toistuvana asteen III glioomana ilman 1p 19q -koodideleetioita ja se on kelvollinen tähän tutkimukseen niin kauan kuin aiempi hoito sisälsi maksimaalisen mahdollisen kirurgisen resektion (pelkästään biopsia sallittu), sädehoitoa ja temotsolomidikemoterapiaa.
• Ehdokas MLA:hun toistuvan kasvaimen koon, sijainnin ja muodon perusteella suorittavan neurokirurgin määrittämänä. Kirurginen resektio/leikkaus ennen MLA:ta on sallittu hoitostandardin mukaan, mutta se ei ole pakollista; jos potilaalle tehdään resektio tai debulking, sen on täytynyt tapahtua vähintään 3 viikkoa ennen ensimmäistä MK-3475-annosta. Vaihe II: jos kirurgista resektiota/poistoa ennen MLA:ta ei ole aiheellista, kasvaimesta tehdään biopsia samanaikaisesti MLA:n kanssa kasvainkudoksen saamiseksi sekä diagnostisia tarkoituksia että immuunijärjestelmän seurantaa varten.
• Potilaat, joille on tehty resektio uusiutumisen vuoksi, ovat tukikelpoisia. Niillä, joille on tehty kokonaisresektio, MLA suunnataan hoitamaan resektioonteloa ympäröivää 0,5-1 cm:n peritumoraalista marginaalia BBB:n häiritsemiseksi ja mahdollisesti lisäämään MK-3475:n pääsyä peritumoraaliseen tunkeutuviin glioomasoluihin.
• Vähintään 18-vuotias.
• Karnofsky ≥ 60 %

• Normaali luuytimen ja elinten toiminta, kuten alla on määritelty:

  • ANC ≥ 1 500/mcL
  • Verihiutaleet ≥ 100 000/mcL
  • Hemoglobiini ≥ 9 g/dl tai ≥ 5,6 mmol/l
  • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x IULN TAI kreatiniinipuhdistuma Cockcroft-Gaultin mukaan ≥ 60 ml/min potilailla, joiden seerumin kreatiniini on > 1,5 x IULN
  • Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x IULN TAI suora bilirubiini ≤ IULN potilailla, joiden kokonaisbilirubiini on > 1,5 x IULN
  • AST (SGOT) ja ALT (SGPT) ≤ 2,5 x IULN (tai ≤ 5 x IULN potilailla, joilla on maksametastaaseja)
  • INR tai PT ≤ 1,5 x IULN, ellei potilas saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai PTT on antikoagulanttien suunnitellun käytön terapeuttisella alueella
  • aPTT ≤ 1,5 x IULN, ellei potilas saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai PTT on antikoagulanttien suunnitellun käytön terapeuttisella alueella
• Seksuaalisesti aktiivisten hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään ehkäisyä (kuten pöytäkirjassa on kuvattu) ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 120 päivän ajan viimeisen MK-3475-annoksen jälkeen. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.
• Potilaat, jotka ymmärtävät ja ovat halukkaita allekirjoittamaan IRB:n hyväksymän kirjallisen tietoisen suostumusasiakirjan, otetaan mukaan tutkimukseen. Jos potilas kuitenkin menettää suostumuksensa osallistuessaan tähän tutkimukseen ja hän saa edelleen kliinistä hyötyä osallistumisesta, hän voi jatkaa tutkimusta laillisesti valtuutetun edustajan suostumuksella.

Poissulkemiskriteerit:

• Aiempi hoito millä tahansa antiangiogeenisellä aineella (mukaan lukien bevasitsumabi).
• Aiempi hoito anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2- tai anti-CD137-vasta-aineella tai anti-sytotoksisella T-lymfosyyttiin liittyvällä antigeeni-4- (CTLA-4) -vasta-aineella (mukaan lukien ipilimumabi tai mikä tahansa muu muu vasta-aine tai lääke, joka kohdistuu spesifisesti T-solujen yhteisstimulaatioon tai tarkistuspistereitteihin).
• Aiempi hoito monoklonaalisella vasta-aineella 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä MK-3475-annosta tai ei ole toipunut (ts. ≤ asteen 1 tai lähtötilanteessa) haittavaikutuksista, jotka johtuvat yli 4 viikkoa aikaisemmin annetuista aineista.

• Aiempaa kemoterapiaa, kohdennettua pienimolekyylistä hoitoa tai sädehoitoa 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä MK-3475-annosta tai se ei ole toipunut (ts. ≤ asteen 1 tai lähtötilanteessa) aiemmin annetusta lääkkeestä johtuvien haittatapahtumien vuoksi.

  • Huomautus: potilaat, joilla on ≤ asteen 2 neuropatia, ovat poikkeus tähän kriteeriin ja voivat olla oikeutettuja tutkimukseen.
  • Huomautus: jos potilaalle tehtiin suuri leikkaus, hänen on täytynyt toipua riittävästi toimenpiteen toksisuudesta ja/tai komplikaatioista ennen hoidon aloittamista.
• Tarvitaan parantavaa resektiota tai kiireellisiä kirurgisia toimenpiteitä.
• Infratentoriaaliset leesiot, aivorungon vauriot tai leesiot, jotka ovat alle 5 mm:n päässä hyofyysistä tai aivohermoista.
• Multifokaaliset glioomat, jotka ovat kahdenvälisiä. Potilaat, joilla on yksipuolinen multifokaalinen gliooma, voivat olla kelvollisia, jos heidän multifokaalista sairautta voidaan hoitaa tehokkaasti ja turvallisesti yhdellä MLA-toimenpiteellä.
• Leptomeningeaalisten etäpesäkkeiden esiintyminen.
• Äskettäinen (8 viikon sisällä) keskushermoston verenvuoto, ellei verenvuoto sijaitse kasvaimessa, joka poistetaan kokonaan leikkauksen aikana tai poistetaan MLA:n aikana.
• Vaatii terapeuttisia annoksia antikoagulantteja, ellei antikoagulaatiota voida turvallisesti keskeyttää ennen leikkausta tavanomaisen käytännön mukaisesti (esim. ensimmäinen DVD, jonka antikoagulaatio on ollut vähintään 3 kuukautta ja toistuva kuvantaminen osoittaa DVT:n erontumisen) tai IVC-suodatinta voidaan käyttää antikoagulaation sijasta. Koehenkilöt saavat jatkaa antikoagulaatiohoitoa leikkauksen jälkeen hoitavan lääkärin ja/tai paikan päällä suoritetun SOP:n harkinnan mukaan
• Sai aikaisempaa paikallista hoitoa (stereotaktinen radiokirurgia, brakyterapia tai karmustiinikiekkoja) ehdotetulle MLA-hoitoalueelle.
• Sai elävän rokotteen tai heikennetyn rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä MK-3475-annosta. Tapettujen rokotteiden antaminen on sallittua.
• Tällä hetkellä saa muita tutkittavia aineita tai on osallistunut tutkittavan aineen tutkimukseen tai käyttänyt tutkimuslaitetta 3 viikon sisällä ensimmäisestä MK-3475-annoksesta.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin MK-3475 tai muut tutkimuksessa käytetyt aineet.
• Deksametasoni > 4 mg rekisteröintihetkellä
• Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa kroonista systeemistä steroidihoitoa (annoksena yli 10 mg prednisonia ekvivalenttia päivässä) tai muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä koehoitoannosta (poikkeuksena deksametasoni ≤ 4 päivässä mg).
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, hallitsematon verenpainetauti tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
• Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoito (esim. tyroksiinia, insuliinia tai fysiologista kortikosteroidikorvaushoitoa lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisenä hoitomuotona.
• Hänellä on ollut (ei-tarttuva) pneumoniitti/interstitiaalinen keuhkosairaus, joka vaati steroideja, tai nykyinen keuhkotulehdus/interstitiaalinen keuhkosairaus.
• Raskaana oleva ja/tai imettävä. Potilaalla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 72 tunnin kuluessa tutkimukseen saapumisesta.
• Tunnettu B-hepatiitti-infektio (esim. määritelty hepatiitti B:n pinta-antigeeniksi [HBsAg] reaktiiviseksi) tai tunnettu aktiivinen hepatiitti C-virus (esim. määritelty HCV RNA:ksi [laadullinen]) infektio.
• Tunnettu aktiivinen tuberkuloosi (bacillus tuberculosis).
• Tunnettu HIV (HIV 1/2 -vasta-aineet).