MK-3475 v kombinaci s laserovou ablací naváděnou MRI u recidivujících maligních gliomů

Kritéria pro zařazení:

• Fáze I: Histologicky potvrzený maligní gliom III nebo IV stupně.

• Fáze II: Histologicky potvrzený maligní gliom IV. stupně (GBM).

  *Poznámka: Varianty GBM a podezřelé sekundární GBM jsou povoleny pro fázi I i fázi II.

• Jednoznačný důkaz progrese nádoru, jak je dokumentováno biopsií nebo skenem MRI mozku podle kritérií RANO.

• Od dokončení standardní terapie první linie do registrace do studie musí být interval alespoň 12 týdnů, pokud neexistuje jednoznačný důkaz recidivy nádoru podle kritérií RANO. Je-li interval kratší než 12 týdnů, je umožněno použití perfuzního zobrazení a/nebo PET skenování k rozlišení mezi jednoznačným důkazem recidivy nádoru a pseudoprogresí. Standardní terapie první linie je popsána níže:

  • U maligních gliomů IV. stupně (GBM): Standardní léčba v první linii nově diagnostikovaného GBM musí zahrnovat maximální možnou chirurgickou resekci (povolena pouze biopsie), radioterapii a chemoterapii temozolomidem. Pokud byl nádor původně diagnostikován jako tumor stupně II nebo III a nyní se recidivoval nebo progredoval jako GBM IV. stupně, bude považován za sekundární recidivující GBM IV. stupně a bude vhodný pro tuto studii, pokud předchozí léčba zahrnovala maximální proveditelná chirurgická resekce (povolena pouze biopsie), radioterapie a chemoterapie temozolomidem.
  • Pro maligní gliomy III. stupně s kodelecemi 1p 19q: Standardní terapie první linie u nově diagnostikovaných maligních gliomů III. stupně musí zahrnovat maximální možnou chirurgickou resekci (povolena pouze biopsie), radioterapii a chemoterapii (PCV nebo temozolomid). Pokud pacient nedostal žádnou nebo všechny složky standardní terapie první linie, jak je podrobně popsáno výše pro nově diagnostikované gliomy III. stupně a nádor poté recidivoval nebo progredoval, musí nejprve dostat alespoň jednu předchozí standardní terapii nebo jakoukoli vhodnou kombinaci složky standardní terapie, jak je podrobně popsáno výše, a musí zaznamenat další recidivu nebo progresi, než bude považován za způsobilý pro tuto studii. Pokud byl nádor původně diagnostikován jako gliom II. stupně s kodelecemi 1p 19q a nyní se recidivoval nebo progredoval jako nádor III. stupně, bude považován za sekundární recidivující gliom III. stupně s kodelecemi 1p 19q a bude vhodný pro tuto studii tak dlouho protože předchozí léčba zahrnovala maximální možnou chirurgickou resekci (povolena pouze biopsie), radioterapii a chemoterapii (PCV nebo temozolomid).
  • Pro maligní gliomy III. stupně bez kodelecí 1p 19q: Standardní terapie první linie u nově diagnostikovaných maligních gliomů III. stupně musí zahrnovat maximální možnou chirurgickou resekci (povolena pouze biopsie), radioterapii a chemoterapii temozolomidem. Pokud byl nádor původně diagnostikován jako gliom II. stupně bez kodelecí 1p 19q a nyní se recidivoval nebo progredoval jako nádor III. stupně, bude považován za sekundární recidivující gliom III. stupně bez kodelecí 1p 19q a bude vhodný pro tuto studii dokud protože předchozí léčba zahrnovala maximální možnou chirurgickou resekci (povolena pouze biopsie), radioterapii a chemoterapii temozolomidem.
• Kandidát na MLA na základě velikosti, umístění a tvaru recidivujícího nádoru podle určení provádějícího neurochirurga. Chirurgická resekce/debulking před MLA je povolena podle standardní péče, ale není vyžadována; pokud pacient podstoupí resekci nebo debulking, musí k tomu dojít alespoň 3 týdny před první dávkou MK-3475. Pro fázi II: pokud není indikována chirurgická resekce/debulking před MLA, bude současně s MLA provedena biopsie nádoru, aby se získala nádorová tkáň jak pro diagnostické účely, tak pro monitorování imunity.
• Pacienti, kteří podstoupili resekci pro recidivu, budou způsobilí. U těch, kteří podstoupili celkovou totální resekci, bude MLA zaměřena na ošetření peritumorálního okraje 0,5-1 cm obklopujícího resekční dutinu, aby se narušila BBB a potenciálně se zvýšil přístup MK-3475 k buňkám peritumorálního infiltrujícího gliomu.
• Minimálně 18 let.
• Karnofsky ≥ 60 %

• Normální funkce kostní dřeně a orgánů, jak je definováno níže:

  • ANC ≥ 1 500/mcl
  • Krevní destičky ≥ 100 000/mcl
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl nebo ≥ 5,6 mmol/l
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x IULN NEBO clearance kreatininu podle Cockcroft-Gaulta ≥ 60 ml/min u pacientů se sérovým kreatininem > 1,5 x IULN
  • Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x IULN NEBO přímý bilirubin ≤ IULN u pacientů s celkovým bilirubinem > 1,5 x IULN
  • AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 x IULN (nebo ≤ 5 x IULN u pacientů s jaterními metastázami)
  • INR nebo PT ≤ 1,5 x IULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
  • aPTT ≤ 1,5 x IULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií
• Sexuálně aktivní ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním antikoncepce (jak je popsáno v protokolu) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 120 dnů po poslední dávce MK-3475. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, musí o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Do studie budou zařazeni pacienti se schopností porozumět a ochotou podepsat písemný informovaný souhlas schválený IRB. Pokud by však pacient během účasti v této studii ztratil schopnost souhlasit a stále by měl klinický přínos z účasti, může pokračovat ve studii se souhlasem zákonně oprávněného zástupce.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba jakýmkoli antiangiogenním přípravkem (včetně bevacizumabu).
• Předchozí léčba protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 nebo anti-CD137 nebo anticytotoxickou protilátkou proti antigenu 4 asociovanému s T-lymfocyty (CTLA-4) (včetně ipilimumabu nebo jakékoli jiné jiná protilátka nebo lék specificky zacílený na kostimulaci T-buněk nebo dráhy kontrolních bodů).
• Předchozí léčba monoklonální protilátkou během 4 týdnů před první dávkou MK-3475 nebo se neuzdravila (tj. ≤ stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích účinků způsobených látkami podanými před více než 4 týdny.

• Předchozí chemoterapie, cílená terapie malými molekulami nebo radiační terapie během 2 týdnů před první dávkou MK-3475 nebo se neuzdravila (tj. ≤ stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích účinků způsobených dříve podaným lékem.

  • Poznámka: Pacienti s neuropatií ≤ stupně 2 jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat do studie.
  • Poznámka: Pokud pacient podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
• Potřebujeme kandidáty na kurativní resekci nebo urgentní chirurgický zákrok.
• Přítomnost infratentoriálních lézí, lézí mozkového kmene nebo lézí, které jsou méně než 5 mm od hyofýzy nebo hlavových nervů.
• Multifokální gliomy, které jsou bilaterální. Pacienti s jednostrannými multifokálními gliomy mohou být vhodní, pokud lze jejich multifokální onemocnění účinně a bezpečně léčit jediným postupem MLA.
• Přítomnost leptomeningeálních metastáz.
• Nedávná (do 8 týdnů) anamnéza krvácení do CNS, pokud se krvácení nenachází v nádoru, který bude celkově odstraněn během chirurgického odstranění objemu nebo ablace během MLA.
• Vyžaduje terapeutické dávky antikoagulancií, pokud nelze antikoagulaci bezpečně přerušit před operací podle standardní praxe (např. první DVD, u kterého byla antikoagulace alespoň 3 měsíce a opakované zobrazení prokázalo vymizení DVT) nebo lze použít IVC filtr místo antikoagulace. Subjektům je povoleno obnovit antikoagulaci po operaci podle uvážení ošetřujícího lékaře a/nebo SOP na místě
• Absolvoval předchozí lokální terapii (stereotaktická radiochirurgie, brachyterapie nebo karmustinové destičky) do navrhované oblasti léčby MLA.
• Obdrželi živou vakcínu nebo živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů před první dávkou MK-3475. Podání usmrcených vakcín je povoleno.
• V současné době dostává jakékoli další zkoumané látky nebo se účastní studie s hodnoceným agens nebo používá zkušební zařízení do 3 týdnů od první dávky MK-3475.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako MK-3475 nebo jiným činidlům použitým ve studii.
• Dexamethason > 4 mg v době registrace
• Má diagnostikovanou imunodeficienci nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (při dávkách přesahujících 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby (s výjimkou denního dexametazonu ≤ 4 mg).
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, nekontrolovaná hypertenze nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Má aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu v posledních 2 letech (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Náhradní terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická kortikosteroidní substituční terapie při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění.
• Těhotné a/nebo kojící. Pacientka musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 72 hodin od vstupu do studie.
• Známá anamnéza infekce hepatitidy B (např. definovaná jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo známá aktivní virová hepatitida C (např. definovaná jako HCV RNA [kvalitativní] je detekována).
• Známá anamnéza aktivní TBC (bacillus tuberculosis).
• Známá anamnéza HIV (HIV 1/2 protilátky).