Идентификация новых генов FTLD (FTLD-Exome)

Предпосылки и обоснование исследования. Во Франции от 6000 до 8000 пациентов страдают лобно-височной долевой дегенерацией (FTLD). FTLD представляют собой дегенеративные деменции, связанные с болезнью Альцгеймера, характеризующиеся поведенческими, языковыми и когнитивными расстройствами, начинающимися в шестом десятилетии жизни. Генетические формы FTLD встречаются часто (30-50% больных), но гены, ответственные за 30-40% семейных FTLD, до сих пор неизвестны. В настоящее время молекулярный диагноз не может быть предложен для 30% семей и пациентов с FTLD, для которых ответственные гены до сих пор неизвестны. Предсимптомное тестирование также не может быть предложено родственникам из группы риска в этих семьях.

Цели.

1. Основная цель этого предложения состоит в том, чтобы идентифицировать один или несколько генов, ответственных за FTLD.

2. Второстепенные цели заключаются в следующем:

   • оценить относительную частоту идентифицированных генов;
   • описать фенотипы, связанные с мутациями в этих генах;
   • установить корреляции фенотип-генотип с целью улучшения диагностических процедур и стратегий;
   • в ближайшем будущем разработать новые генетические диагностические анализы.

Проект Пациенты будут набраны в трех больницах (Париж Сальпетриер, Лимож, Лилль). Эти три центра являются партнерами национальной клинико-генетической сети, состоящей из 20 французских центров, специализирующихся на FTLD/FTLD-ALS, координируемой доктором Дж. Я Ле Бер. Участники этой сети сотрудничали в течение последних 15 лет и уже набрали более 1000 пациентов с FTLD. Секвенирование известных генов в этих семьях позволило идентифицировать 150 семей с аутосомно-доминантной формой FTLD, не связанной с известной мутацией. Через сеть мы стремимся набрать 400 новых пациентов с FTLD в течение 4 лет проекта. Эта оценка основана на ежегодном пополнении сети за последние два года.

В рамках этого проекта будут расширены 30 наиболее информативных семей (опробовано 440 пациентов и родственников).

Сочетание секвенирования полного экзома с исследованиями генетического сцепления в семьях FTLD без известных мутаций и большое количество семей, включенных в этот проект, являются двумя основными моментами, которые должны привести к идентификации нескольких новых генов. При выявлении причинных генов мы установим частоты мутаций, расширим мутационный спектр, опишем клинические фенотипы и установим корреляции фенотип-генотип. Будут проанализированы генетические параметры, такие как пенетрантность.