Identifiering av nya FTLD-gener (FTLD-Exome)

Bakgrund och motivering av forskningen. I Frankrike är 6 000 till 8 000 patienter drabbade av frontotemporal lobar degeneration (FTLD). FTLD är degenerativa demenssjukdomar relaterade till Alzheimers sjukdom, som kännetecknas av beteende-, språk- och kognitiva störningar med början under det sjätte decenniet. De genetiska formerna av FTLD är frekventa (30-50% av patienterna), men generna som ansvarar för 30-40% av familjär FTLD är fortfarande okända. För närvarande kan ingen molekylär diagnos föreslås för 30 % av FTLD-familjerna och patienterna, för vilka de ansvariga generna fortfarande är okända. Inga presymptomatiska tester kan föreslås heller för släktingar i riskzonen i dessa familjer.

Mål.

1. Det huvudsakliga syftet med detta förslag är att identifiera en eller flera gener som är ansvariga för FTLD.

2. De sekundära målen är att:

   • utvärdera den relativa frekvensen av identifierade gener;
   • beskriva fenotyperna associerade med mutationerna i dessa gener;
   • fastställa fenotyp-genotypkorrelationer för att förbättra de diagnostiska procedurerna och strategierna;
   • utveckla nya genetiska diagnostiska analyser inom en snar framtid.

Projekt Patienterna kommer att rekryteras på tre sjukhus (Paris Salpetriere, Limoges, Lille). Dessa tre centra är partners i ett nationellt klinisk-genetiskt nätverk av 20 franska centerexperter inom FTLD/FTLD-ALS, koordinerat av Dr. Jag Le Ber. Deltagarna i detta nätverk har samarbetat under de senaste 15 åren och har redan rekryterat över 1 000 patienter med FTLD. Sekvensering av kända gener i dessa familjer möjliggjorde identifiering av 150 familjer med en autosomal dominant form av FTLD som inte är associerad med en känd mutation. Genom nätverket siktar vi på att rekrytera 400 nya patienter med FTLD under projektets 4 år. Denna uppskattning baseras på den årliga rekryteringen av nätverket under de senaste två åren.

I detta projekt kommer de 30 mest informativa familjerna att utökas (440 patienter och anhöriga har tagits i prov).

Kombinationen av hel exomsekvensering med genetiska kopplingsstudier i FTLD-familjer utan kända mutationer, och det stora antalet familjer som ingår i detta projekt, är två huvudpunkter som bör leda till identifieringen av flera nya gener. När orsakande gener identifieras kommer vi att fastställa mutationsfrekvenserna, utöka mutationsspektrumet, beskriva de kliniska fenotyperna och fastställa fenotyp-genotypkorrelationer. Genetiska parametrar som penetrans kommer att analyseras.