Identificatie van nieuwe FTLD-genen (FTLD-Exome)

Achtergrond en verantwoording van het onderzoek. In Frankrijk lijden 6.000 tot 8.000 patiënten aan frontotemporale kwabdegeneratie (FTLD). FTLD zijn degeneratieve vormen van dementie gerelateerd aan de ziekte van Alzheimer, gekenmerkt door gedrags-, taal- en cognitieve stoornissen vanaf het zesde decennium. De genetische vormen van FTLD komen vaak voor (30-50% van de patiënten), maar de genen die verantwoordelijk zijn voor 30-40% van de familiale FTLD zijn nog onbekend. Momenteel kan geen moleculaire diagnose worden voorgesteld voor 30% van de FTLD-families en -patiënten, waarvan de verantwoordelijke genen nog onbekend zijn. Ook aan risicoverwanten in deze families kan geen presymptomatisch onderzoek worden voorgesteld.

Doelstellingen.

1. Het hoofddoel van dit voorstel is het identificeren van een of meer genen die verantwoordelijk zijn voor FTLD.

2. De secundaire doelstellingen zijn:

   • evalueer de relatieve frequentie van geïdentificeerde genen;
   • de fenotypes beschrijven die geassocieerd zijn met de mutaties in deze genen;
   • fenotype-genotype-correlaties vaststellen om de diagnostische procedures en strategieën te verbeteren;
   • in de nabije toekomst nieuwe genetische diagnostische analyses ontwikkelen.

Project De patiënten zullen worden geworven in drie ziekenhuizen (Parijs Salpetrière, Limoges, Rijsel). Deze drie centra zijn partners van een nationaal klinisch-genetisch netwerk van 20 Franse centra die experts zijn in FTLD/FTLD-ALS, gecoördineerd door Dr. Ik Le Ber. De deelnemers aan dit netwerk werken al 15 jaar samen en hebben al meer dan 1.000 patiënten met FTLD gerekruteerd. Sequentiebepaling van bekende genen in deze families maakte de identificatie mogelijk van 150 families met een autosomaal dominante vorm van FTLD die niet geassocieerd was met een bekende mutatie. Via het netwerk streven we ernaar om gedurende de 4 jaar van het project 400 nieuwe patiënten met FTLD te rekruteren. Deze schatting is gebaseerd op de jaarlijkse rekrutering van het netwerk gedurende de laatste twee jaar.

In dit project worden de 30 meest informatieve families uitgebreid (440 patiënten en familieleden bemonsterd).

De combinatie van volledige exome-sequencing met genetische koppelingsstudies in FTLD-families zonder bekende mutaties, en het grote aantal families dat in dit project is opgenomen, zijn twee belangrijke punten die zouden moeten leiden tot de identificatie van verschillende nieuwe genen. Wanneer veroorzakende genen worden geïdentificeerd, zullen we de frequenties van mutaties vaststellen, het mutatiespectrum uitbreiden, de klinische fenotypes beschrijven en fenotype-genotype-correlaties vaststellen. Genetische parameters zoals penetrantie zullen geanalyseerd worden.