Комбинация дефактиниба с пембролизумабом и гемцитабином у пациентов с распространенным раком

Критерии включения:

• Когорта повышения дозы: Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз распространенной солидной опухоли, для которой стандартные лечебные или паллиативные меры не существуют или более не эффективны.

• Расширенная когорта: Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз распространенного рака поджелудочной железы.

  • Группа поддерживающей терапии (n = 10): пациенты должны быть стабильными на терапии первой линии (определяется как стабильное заболевание в течение не менее 4 месяцев на фоне терапии наб-паклитакселом и гемцитабином).
  • Группа второй линии (n = 10): пациенты должны были неэффективны или не могли переносить переднюю линию терапии на основе 5FU для распространенного рака поджелудочной железы. По крайней мере, одна линия химиотерапии показана для распространенного рака поджелудочной железы.
• Расширенная когорта: должен быть перерыв от 2 до 4 недель между введением пациенту последней дозы стандартной химиотерапии и началом первого цикла исследуемых препаратов. По усмотрению PI может быть разрешен перерыв продолжительностью более 4 недель.
• Расширенная когорта: разрешено не более одной линии предшествующей системной терапии распространенной аденокарциномы поджелудочной железы.
• Поддающееся измерению заболевание, определяемое как поражения, которые можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр, подлежащий регистрации), как ≥ 10 мм с помощью КТ или МРТ, как ≥ 20 мм по рентгенограмме грудной клетки или ≥ 10 мм с помощью штангенциркуля по клинической картине экзамен.
• Не моложе 18 лет.
• Статус производительности ECOG ≤ 1
• Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев

• Нормальная функция костного мозга и органов, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл
  • Тромбоциты ≥ 100 000/мкл
  • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
  • Общий билирубин ≤ 1,5 x IULN
  • АСТ(SGOT)/АЛТ(SGPT) ≤ 2,5 x IULN или ≤ 5,0 x IULN, если опухоль связана с поражением печени
  • Креатинин ≤ 1,5 x IULN или скорость клубочковой фильтрации ≥ 60 мл/мин
  • МНО ≤ 1,5 x IULN, если пациент не получает антикоагулянтную терапию, пока МНО или АЧТВ находятся в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов.
  • АЧТВ ≤ 1,5 x IULN, если пациент не получает антикоагулянтную терапию, пока МНО или АЧТВ находятся в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов.
• Скорректированный интервал QT (QTc) <480 мс (рассчитано по формуле коррекции Фридериции).
• Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватных методов контрацепции до включения в исследование и в течение всего периода участия в нем. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Способность понимать и готовность подписать одобренный IRB письменный документ информированного согласия (или документ законного представителя, если применимо).

Критерий исключения:

• Наличие в анамнезе других злокачественных новообразований ≤ 2 лет назад, за исключением базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи, которые лечили только местной резекцией или карциномы in situ шейки матки.
• Отсутствие клинически выраженного асцита, требующего терапевтического парацентеза.
• При риске перфорации кишечника
• Предварительное лечение препаратом класса ингибиторов FAK или антигеном анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 или антигеном 4, ассоциированным с цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTLA-4). антитело (включая ипилимумаб или любое другое антитело или лекарственное средство, специально нацеленное на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек).
• Предшествующее лечение системным гемцитабином менее 6 месяцев
• В настоящее время получает любые другие исследовательские агенты
• Известные метастазы в головной мозг. Пациенты с известными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая затрудняет оценку неврологических и других нежелательных явлений.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу дефактинибу, пембролизумабу, гемцитабину или другим агентам, использованным в исследовании.
• Получали живую вакцину в течение 30 дней до первого исследуемого лечения. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, FluMist) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются.
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день преднизолона или эквивалента) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пембролизумаба.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение последних 2 месяцев, или документально подтвержденную историю клинически тяжелого аутоиммунного заболевания, или синдром, требующий системных стероидов или иммунодепрессантов. Исключением из этого правила являются пациенты с витилиго или разрешенной детской астмой/атопией. Пациенты, которым требуется периодическое применение бронходилататоров или местных инъекций стероидов, не исключались из исследования. Пациентов с гипотиреозом, стабильным при заместительной гормональной терапии, или с синдромом Сьергена нельзя исключать из исследования.
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, потребовавший стероидов, или текущий пневмонит.
• Серьезная операция в течение 28 дней до первого исследуемого лечения.
• История или доказательства сердечного риска, включая любое из следующего: история или доказательства текущих клинически значимых неконтролируемых аритмий или аритмий, требующих лечения, за исключением мерцательной аритмии и пароксизмальной наджелудочковой тахикардии; история острых коронарных синдромов в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемой терапии (включая инфаркт миокарда и нестабильную стенокардию, коронарную ангиопластику или стентирование); или любая застойная сердечная недостаточность в анамнезе с последней фракцией выброса < 45% (скрининговая оценка ФВ ЛЖ без истории ЗСН не требуется).
• Известный гепатит В в анамнезе (определяется как реактивный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) или известный активный вирус гепатита С (определяется как обнаружение РНК ВГС [качественный])
• Требует продолжительного использования варфарина для антикоагулянтной терапии и не может прекратить прием варфарина или безопасно переключиться на другой антикоагулянт.
• Желудочно-кишечные заболевания, которые могут помешать проглатыванию или всасыванию исследуемого препарата.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, иммуносупрессию, аутоиммунные состояния, основное заболевание легких или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные и/или кормящие грудью. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 14 дней после включения в исследование.
• Известный ВИЧ-положительный результат при комбинированной антиретровирусной терапии из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия с пембролизумабом и/или дефактинибом. Кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией. Соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.