Defactinibe combinado com pembrolizumabe e gencitabina em pacientes com câncer avançado

Critério de inclusão:

• Coorte de escalonamento de dose: diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de tumor sólido avançado para o qual medidas curativas ou paliativas padrão não existem ou não são mais eficazes.

• Coorte de expansão: diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de câncer pancreático avançado.

  • Grupo de manutenção (n=10): Os pacientes devem estar estáveis ​​na terapia de primeira linha (definido como pelo menos 4 meses de doença estável em nab-paclitaxel + gemcitabina)
  • Grupo de segunda linha (n=10): Os pacientes devem ter falhado ou não tolerar a linha de frente da terapia baseada em 5FU para câncer pancreático avançado pelo menos uma linha de quimioterapia indicada para câncer pancreático avançado
• Coorte de expansão: Deve haver um intervalo de 2 a 4 semanas entre a última dose de quimioterapia padrão do paciente e o início do primeiro ciclo dos medicamentos do estudo. Intervalos superiores a 4 semanas podem ser permitidos a critério do PI.
• Coorte de expansão: não é permitido mais de uma linha de terapia sistêmica prévia para adenocarcinoma pancreático avançado
• Doença mensurável definida como lesões que podem ser medidas com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como ≥ 10 mm com tomografia computadorizada ou ressonância magnética, como ≥ 20 mm por radiografia de tórax ou ≥ 10 mm com paquímetro por exame clínico exame.
• Pelo menos 18 anos de idade.
• Status de desempenho ECOG ≤ 1
• Expectativa de vida > 3 meses

• Medula óssea normal e função do órgão conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
  • Plaquetas ≥ 100.000/mcL
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN, ou ≤ 5,0 x IULN se devido a envolvimento hepático por tumor
  • Creatinina ≤ 1,5 x IULN ou taxa de filtração glomerular ≥ 60 mL/min
  • INR ≤ 1,5 x IULN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que INR ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
  • aPTT ≤ 1,5 x IULN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que INR ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
• Intervalo QT corrigido (QTc) < 480 ms (conforme calculado pela fórmula de correção de Fridericia).
• As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar métodos anticoncepcionais adequados antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB (ou do representante legalmente autorizado, se aplicável).

Critério de exclusão:

• História de outras malignidades ≤ 2 anos anteriores, com exceção de carcinoma basocelular ou espinocelular da pele, tratados apenas com ressecção local ou carcinoma in situ do colo do útero.
• Sem ascite clinicamente evidente que requeira paracentese terapêutica.
• Em risco de perfuração intestinal
• Tratamento prévio com um medicamento da classe dos inibidores de FAK ou com anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-linfócito T citotóxico associado ao antígeno 4 (CTLA-4) anticorpo (incluindo ipilimumabe ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de checkpoint).
• Tratamento prévio com gencitabina sistêmica há menos de 6 meses
• Atualmente recebendo quaisquer outros agentes de investigação
• Metástases cerebrais conhecidas. Pacientes com metástases cerebrais conhecidas devem ser excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos.
• Uma história de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a defactinibe, pembrolizumabe, gencitabina ou outros agentes usados ​​no estudo.
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes do primeiro tratamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra a gripe (p. FluMist) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de prednisona ou equivalente) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose de pembrolizumabe.
• Tem uma doença autoimune ativa que requer tratamento sistêmico nos últimos 2 meses ou uma história documentada de doença autoimune clinicamente grave ou uma síndrome que requer esteróides sistêmicos ou agentes imunossupressores. Pacientes com vitiligo ou asma/atopia infantil resolvida seriam uma exceção a essa regra. Pacientes que requerem uso intermitente de broncodilatadores ou injeções locais de esteroides não seriam excluídos do estudo. Pacientes com hipotireoidismo estável em reposição hormonal ou síndrome de Sjorgen não seriam excluídos do estudo.
• Tem um histórico de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou pneumonite atual.
• Cirurgia de grande porte dentro de 28 dias antes do primeiro tratamento do estudo.
• História ou evidência de risco cardíaco, incluindo qualquer um dos seguintes: história ou evidência de arritmias não controladas clinicamente significativas atuais ou arritmia que requer tratamento com exceção de fibrilação atrial e taquicardia supraventricular paroxística; história de síndromes coronarianas agudas dentro de 6 meses antes da primeira dose da terapia do estudo (incluindo infarto do miocárdio e angina instável, angioplastia coronariana ou colocação de stent); ou qualquer história de insuficiência cardíaca congestiva com fração de ejeção mais recente < 45% (avaliação de triagem de FEVE sem história de ICC não é necessária).
• História conhecida de hepatite B (definida como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativa) ou vírus da hepatite C ativo conhecido (definido como HCV RNA [qualitativo] detectado)
• Requer o uso contínuo de varfarina para anticoagulação e não pode interromper a varfarina ou ser trocado com segurança por outro anticoagulante
• Condição gastrointestinal que pode interferir na deglutição ou absorção da medicação do estudo.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, imunossupressão, condições autoimunes, doença pulmonar subjacente ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Grávida e/ou lactante. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo no prazo de 14 dias após a entrada no estudo.
• Positividade para HIV conhecida na terapia antirretroviral combinada devido ao potencial para interações farmacocinéticas com pembrolizumabe e/ou defactinibe. Além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula. Estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado.