Defactinibi yhdistettynä pembrolitsumabiin ja gemsitabiiniin potilailla, joilla on edennyt syöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• Annoksen korotuskohortti: Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu diagnoosi pitkälle edenneestä kiinteästä kasvaimesta, jolle ei ole olemassa tavanomaisia ​​parantavia tai palliatiivisia toimenpiteitä tai jotka eivät ole enää tehokkaita.

• Laajennuskohortti: Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu edenneen haimasyövän diagnoosi.

  • Ylläpitoryhmä (n = 10): Potilaiden on oltava vakaa etulinjan hoidossa (määritelty vähintään 4 kuukauden stabiiliksi sairaudeksi nab-paklitakseli + gemsitabiinilla)
  • Toisen linjan ryhmä (n=10): Potilaiden on täytynyt epäonnistua tai he eivät voi sietää edenneen haimasyövän 5FU-pohjaisen hoidon etulinjaa vähintään yhtä kemoterapialinjaa, joka on tarkoitettu edenneen haimasyövän hoitoon.
• Laajennuskohortti: Potilaan viimeisen tavanomaisen kemoterapian annoksen ja ensimmäisen tutkimuslääkesyklin aloittamisen välillä tulee olla 2–4 ​​viikon tauko. Pidempi kuin 4 viikon tauko voidaan sallia PI:n harkinnan mukaan.
• Laajennuskohortti: Enintään yksi aikaisempi systeeminen hoitosarja pitkälle edenneen haiman adenokarsinooman hoitoon on sallittu
• Mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään leesioksi, jotka voidaan mitata tarkasti ainakin yhdestä ulottuvuudesta (pisin mitattava halkaisija) ≥ 10 mm TT-skannauksella tai magneettikuvauksella, ≥ 20 mm rintakehän röntgenkuvauksella tai ≥ 10 mm paksuilla kliinisillä mittauksilla. koe.
• Vähintään 18-vuotias.
• ECOG-suorituskykytila ​​≤ 1
• Elinajanodote > 3 kuukautta

• Normaali luuytimen ja elinten toiminta, kuten alla on määritelty:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1500/mcL
  • Verihiutaleet ≥ 100 000/mcL
  • Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN tai ≤ 5,0 x IULN, jos se johtuu kasvaimen aiheuttamasta maksan vaikutuksesta
  • Kreatiniini ≤ 1,5 x IULN tai glomerulussuodatusnopeus ≥ 60 ml/min
  • INR ≤ 1,5 x IULN, ellei potilas saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin INR tai PTT on antikoagulanttien suunnitellun käytön terapeuttisella alueella
  • aPTT ≤ 1,5 x IULN, ellei potilas saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin INR tai PTT on antikoagulanttien aiotun käytön terapeuttisella alueella
• Korjattu QT-aika (QTc) < 480 ms (laskettu Friderician korjauskaavalla).
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten tulee suostua käyttämään asianmukaisia ​​ehkäisymenetelmiä ennen tutkimukseen tuloa ja tutkimukseen osallistumisen ajan. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa IRB:n hyväksymä kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja (tai laillisesti valtuutetun edustajan asiakirja, jos sellainen on).

Poissulkemiskriteerit:

• Muut pahanlaatuiset kasvaimet ≤ 2 vuotta aiemmin, paitsi ihon tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä, jota hoidettiin vain paikallisella resektiolla, tai kohdunkaulan karsinooma in situ.
• Ei kliinisesti ilmeistä askitesta, joka vaatisi terapeuttista paracenteesia.
• Suolen perforaatioriski
• Aiempi hoito FAK-inhibiittoriluokan lääkkeellä tai anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137- tai anti-sytotoksisella T-lymfosyyttiin liittyvällä antigeenillä 4 (CTLA-4) vasta-aine (mukaan lukien ipilimumabi tai mikä tahansa muu vasta-aine tai lääke, joka kohdistuu spesifisesti T-solujen yhteisstimulaatioon tai tarkistuspistereitteihin).
• Aiempi hoito systeemisellä gemsitabiinilla alle 6 kuukautta
• Vastaanottaa tällä hetkellä muita tutkittavia tekijöitä
• Tunnetut aivometastaasit. Potilaat, joilla on tunnettuja aivometastaaseja, on suljettava pois tästä kliinisestä tutkimuksesta, koska heidän ennusteensa on huono ja koska heille kehittyy usein progressiivinen neurologinen toimintahäiriö, joka häiritsisi neurologisten ja muiden haittatapahtumien arviointia.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin defaktinibi, pembrolitsumabi, gemsitabiini tai muut tutkimuksessa käytetyt aineet.
• Sai elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoa. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta niihin rajoittumatta, seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko/zoster (vesirokko), keltakuume, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) ja lavantautirokote. Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä tapettuja virusrokotteita ja ne ovat sallittuja; kuitenkin intranasaaliset influenssarokotteet (esim. FluMist) ovat eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.
• Hänellä on diagnosoitu immuunivajavuus tai hän saa kroonista systeemistä steroidihoitoa (annoksena yli 10 mg päivässä prednisonia tai vastaavaa) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä pembrolitsumabiannosta.
• Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa viimeisen 2 kuukauden aikana, tai hänellä on dokumentoitu kliinisesti vakava autoimmuunisairaus tai oireyhtymä, joka vaatii systeemisiä steroideja tai immunosuppressiivisia aineita. Potilaat, joilla on vitiligo tai parantunut lapsuuden astma/atopia, olisivat poikkeus tästä säännöstä. Potilaita, jotka tarvitsevat ajoittain keuhkoputkia laajentavia lääkkeitä tai paikallisia steroidi-injektioita, ei suljeta pois tutkimuksesta. Potilaita, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta ja joilla on vakaa hormonikorvaushoito tai Sjorgenin oireyhtymä, ei suljettaisi pois tutkimuksesta.
• Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkokuume, joka vaati steroideja tai nykyinen keuhkotulehdus.
• Suuri leikkaus 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoa.
• Aiemmat tai todisteet sydänriskistä, mukaan lukien jokin seuraavista: historia tai näyttöä nykyisistä kliinisesti merkittävistä hallitsemattomista rytmihäiriöistä tai rytmihäiriöistä, jotka vaativat hoitoa, lukuun ottamatta eteisvärinää ja paroksysmaalista supraventrikulaarista takykardiaa; aiempi sepelvaltimon oireyhtymä 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta (mukaan lukien sydäninfarkti ja epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon angioplastia tai stentointi); tai mikä tahansa aiempi sydämen vajaatoiminta, jonka viimeisin ejektiofraktio on < 45 % (seulonta LVEF-arviointia ilman aiempaa sydämen vajaatoimintaa ei vaadita).
• Tunnettu B-hepatiitti (määritetään hepatiitti B:n pinta-antigeeniksi [HBsAg] reaktiiviseksi) tai tunnettu aktiivinen hepatiitti C -virus (määritetään HCV RNA:ksi [laadullinen] havaitaan)
• Edellyttää varfariinin jatkuvaa käyttöä antikoagulanttina, eikä se voi lopettaa varfariinia tai vaihtaa turvallisesti toiseen antikoagulanttiin
• Ruoansulatuskanavan tila, joka voi häiritä tutkimuslääkkeen nielemistä tai imeytymistä.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, jatkuva tai aktiivinen infektio, immunosuppressio, autoimmuunisairaudet, taustalla oleva keuhkosairaus tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
• Raskaana oleva ja/tai imettävä. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen raskaustesti 14 päivän kuluessa tutkimukseen saapumisesta.
• Tunnettu HIV-positiivisuus antiretroviraalisen yhdistelmähoidon yhteydessä, koska pembrolitsumabin ja/tai defaktinibin kanssa on mahdollista farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia. Lisäksi näillä potilailla on lisääntynyt tappavien infektioiden riski, kun heitä hoidetaan luuydinsuppressiivisella hoidolla. Asianmukaiset tutkimukset suoritetaan potilailla, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, kun se on aiheellista.