Defactinib pembrolizumabbal és gemcitabinnal kombinálva előrehaladott rákos betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Dózisemelési kohorsz: Előrehaladott szolid tumor szövettani vagy citológiailag megerősített diagnózisa, amelyre nem léteznek standard gyógyító vagy palliatív intézkedések, vagy már nem hatékonyak.

• Expanziós kohorsz: Előrehaladott hasnyálmirigyrák szövettani vagy citológiailag igazolt diagnózisa.

  • Fenntartó csoport (n=10): A betegeknek stabilnak kell lenniük a front-line terápia alatt (a definíció szerint legalább 4 hónapig stabil betegség nab-paclitaxel + gemcitabin mellett)
  • Második vonalbeli csoport (n=10): A betegeknek sikertelennek kell lenniük, vagy nem tudták elviselni az előrehaladott hasnyálmirigyrák 5FU-alapú terápiájának első vonalát, legalább egy kemoterápiás vonalat előrehaladott hasnyálmirigyrák esetén.
• Bővítési kohorsz: 2-4 hetes szünetet kell tartani a páciens utolsó standard kemoterápiás dózisa és a vizsgálati gyógyszerek első ciklusának megkezdése között. A PI döntése alapján 4 hétnél hosszabb szünet engedélyezhető.
• Bővítési kohorsz: Egynél több korábbi szisztémás terápia megengedett előrehaladott hasnyálmirigy-adenokarcinóma esetén
• A mérhető betegség olyan elváltozásokként definiálható, amelyek legalább egy dimenzióban pontosan mérhetők (a leghosszabb átmérőt rögzíteni kell), mint 10 mm-es CT-vizsgálattal vagy MRI-vel, ≥ 20 mm-es mellkasröntgennel vagy ≥ 10 mm-es tolómérővel klinikailag vizsga.
• Legalább 18 éves.
• ECOG teljesítmény állapota ≤ 1
• Várható élettartam > 3 hónap

• Normál csontvelő- és szervműködés az alábbiak szerint:

  • Abszolút neutrofilszám ≥ 1500/mcL
  • Vérlemezkék ≥ 100 000/mcL
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Összes bilirubin ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN vagy ≤ 5,0 x IULN, ha a máj daganatos érintettsége miatt
  • Kreatinin ≤ 1,5 x IULN vagy glomeruláris filtrációs sebesség ≥ 60 ml/perc
  • INR ≤ 1,5 x IULN, kivéve, ha a beteg véralvadásgátló kezelést kap, amíg az INR vagy a PTT az antikoagulánsok tervezett alkalmazásának terápiás tartományán belül van
  • aPTT ≤ 1,5 x IULN, kivéve, ha a beteg véralvadásgátló kezelést kap, amíg az INR vagy a PTT az antikoagulánsok tervezett alkalmazásának terápiás tartományán belül van
• Korrigált QT intervallum (QTc) < 480 ms (a Fridericia korrekciós képlettel számítva).
• A fogamzóképes korban lévő nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt megfelelő fogamzásgátló módszereket alkalmaznak. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes a vizsgálatban való részvétel során, haladéktalanul értesítenie kell kezelőorvosát.
• Képes megérteni és aláírni az IRB által jóváhagyott írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot (vagy a törvényesen meghatalmazott képviselőjét, ha van ilyen).

Kizárási kritériumok:

• Egyéb rosszindulatú daganatok anamnézisében ≤ 2 évvel korábban, kivéve a bazális sejtes vagy laphámsejtes bőrkarcinómát, amelyet csak lokális reszekcióval kezeltek, vagy a méhnyak in situ karcinómáját.
• Nincs klinikailag nyilvánvaló ascites, amely terápiás paracentézist igényel.
• A bélperforáció veszélye
• FAK inhibitor osztályba tartozó gyógyszerrel vagy anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 vagy anti-citotoxikus T-lymphocyte-asszociált antigén 4-gyel (CTLA-4) végzett előzetes kezelés antitest (beleértve az ipilimumabot vagy bármely más antitestet vagy gyógyszert, amely specifikusan a T-sejt-kostimulációt vagy az ellenőrzőpont útvonalakat célozza meg).
• 6 hónapnál rövidebb szisztémás gemcitabin-kezelés
• Jelenleg bármely más vizsgáló ügynököt kap
• Ismert agyi metasztázisok. Az ismert agyi metasztázisokkal rendelkező betegeket ki kell zárni ebből a klinikai vizsgálatból rossz prognózisuk és azért, mert gyakran progresszív neurológiai diszfunkció alakul ki náluk, amely megzavarná a neurológiai és egyéb nemkívánatos események értékelését.
• Az anamnézisben szereplő allergiás reakciók a defactinibhez, pembrolizumabhoz, gemcitabinhoz vagy más, a vizsgálatban használt szerekhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdoníthatók.
• Élő vakcinát kapott az első vizsgálati kezelést megelőző 30 napon belül. Példák élő vakcinákra többek között a következők: kanyaró, mumpsz, rubeola, varicella/zoster (bárányhimlő), sárgaláz, veszettség, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) és tífusz elleni vakcina. A szezonális influenza elleni injekciós vakcinák általában elölt vírus elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. A FluMist) élő attenuált vakcinák, és nem engedélyezettek.
• Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy krónikus szisztémás szteroid terápiát kap (napi 10 mg-ot meghaladó prednizon vagy azzal egyenértékű adagban) vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelést a pembrolizumab első adagját megelőző 7 napon belül.
• Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényel az elmúlt 2 hónapban, vagy dokumentált anamnézisében klinikailag súlyos autoimmun betegség szerepel, vagy szindróma, amely szisztémás szteroidokat vagy immunszuppresszív szereket igényel. Ez alól a szabály alól kivételt képeznek a vitiligóban szenvedő vagy a gyermekkori asztmában/atópiában szenvedő betegek. Nem zárják ki a vizsgálatból azokat a betegeket, akiknek időszakos hörgőtágító vagy helyi szteroid injekciót kell alkalmazniuk. Nem zárják ki a vizsgálatból azokat a hypothyreosisban szenvedő betegeket, akik stabil hormonpótlásra vagy Sjorgen-szindrómában szenvednek.
• Korábban (nem fertőző) tüdőgyulladása volt, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenlegi tüdőgyulladása volt.
• Nagy műtét az első vizsgálati kezelést megelőző 28 napon belül.
• A szívkockázat kórtörténete vagy bizonyítéka, beleértve a következők bármelyikét: jelenlegi klinikailag jelentős, kontrollálatlan aritmiák vagy kezelést igénylő aritmiák a kórelőzményben vagy bizonyítékokban, kivéve a pitvarfibrillációt és a paroxizmális supraventrikuláris tachycardiát; akut koszorúér-szindrómák anamnézisében a vizsgálati terápia első adagját megelőző 6 hónapon belül (beleértve a miokardiális infarktust és az instabil anginát, a koszorúér angioplasztikát vagy a stentelést); vagy bármely anamnézisében pangásos szívelégtelenség, a legutóbbi ejekciós frakció < 45% (az LVEF szűrése CHF nélkül nem szükséges).
• Ismert hepatitis B (a definíció szerint hepatitis B felületi antigén [HBsAg] reaktív) vagy ismert aktív hepatitis C vírus (a HCV RNS [minőségi] kimutatásaként határozható meg)
• Folyamatos warfarin véralvadásgátló alkalmazását igényel, és nem tudja leállítani a warfarint, és nem lehet biztonságosan átállítani másik véralvadásgátlóra
• Emésztőrendszeri állapot, amely megzavarhatja a vizsgálati gyógyszer lenyelését vagy felszívódását.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, az immunszuppressziót, az autoimmun állapotokat, a mögöttes tüdőbetegséget vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• Terhes és/vagy szoptató. A fogamzóképes nőknek negatív terhességi tesztet kell mutatniuk a vizsgálatba való belépéstől számított 14 napon belül.
• Ismert HIV-pozitivitás kombinált antiretrovirális terápiában a pembrolizumabbal és/vagy defactinibbel való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt. Ezenkívül ezeknél a betegeknél nagyobb a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik őket. A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő betegeknél megfelelő vizsgálatokat kell végezni, ha ez indokolt.