Defactinib kombineret med Pembrolizumab og Gemcitabin hos patienter med avanceret kræft

Inklusionskriterier:

• Dosiseskaleringskohorte: Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af fremskreden solid tumor, for hvilken standard helbredende eller palliative foranstaltninger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive.

• Ekspansionskohorte: Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af fremskreden pancreascancer.

  • Vedligeholdelsesgruppe (n=10): Patienter skal være stabile i frontlinjebehandling (defineret som mindst 4 måneders stabil sygdom på nab-paclitaxel + gemcitabin)
  • Andenlinjegruppe (n=10): Patienter skal have svigtet eller ikke kunne tolerere frontlinjen af ​​5FU-baseret terapi for fremskreden bugspytkirtelkræft, mindst én linje af kemoterapi indiceret til fremskreden bugspytkirtelcancer
• Ekspansionskohorte: Der bør være en pause på 2 til 4 uger mellem patientens sidste dosis standardkemoterapi til påbegyndelse af den første cyklus af undersøgelseslægemidler. Længere end 4 ugers pause kan tillades efter PI's skøn.
• Ekspansionskohorte: Ikke mere end én linje af tidligere systemisk terapi for avanceret pancreas-adenokarcinom tilladt
• Målbar sygdom defineret som læsioner, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) som ≥ 10 mm med CT-scanning eller MRI, som ≥ 20 mm ved røntgenbillede af thorax eller ≥ 10 mm med skydelære ved klinisk eksamen.
• Mindst 18 år.
• ECOG-ydeevnestatus ≤ 1
• Forventet levetid > 3 måneder

• Normal knoglemarv og organfunktion som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mcL
  • Blodplader ≥ 100.000/mcL
  • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN eller ≤ 5,0 x IULN, hvis det skyldes leverinvolvering af tumor
  • Kreatinin ≤ 1,5 x IULN eller glomerulær filtrationshastighed på ≥ 60 ml/min.
  • INR ≤ 1,5 x IULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe INR eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
  • aPTT ≤ 1,5 x IULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe INR eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
• Korrigeret QT-interval (QTc) < 480 ms (som beregnet ved Fridericia-korrektionsformlen).
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal være enige om at bruge passende præventionsmetoder før studiestart og i hele studiedeltagelsens varighed. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et IRB-godkendt skriftligt informeret samtykkedokument (eller et dokument fra en juridisk autoriseret repræsentant, hvis det er relevant).

Ekskluderingskriterier:

• En anamnese med anden malignitet ≤ 2 år tidligere med undtagelse af basalcelle- eller pladecellecarcinom i huden, som kun blev behandlet med lokal resektion eller carcinom in situ i livmoderhalsen.
• Ingen klinisk tydelig ascites, der kræver terapeutisk paracentese.
• Med risiko for tarmperforering
• Tidligere behandling med et lægemiddel af FAK-hæmmerklassen eller med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoksisk T-lymfocytassocieret antigen 4 (CTLA-4) antistof (inklusive ipilimumab eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt retter sig mod T-celle co-stimulering eller checkpoint pathways).
• Tidligere behandling med systemisk gemcitabin mindre end 6 måneder
• Modtager i øjeblikket andre undersøgelsesmidler
• Kendte hjernemetastaser. Patienter med kendte hjernemetastaser skal udelukkes fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger.
• En historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som defactinib, pembrolizumab, gemcitabin eller andre midler anvendt i undersøgelsen.
• Modtog en levende vaccine inden for 30 dage før den første undersøgelsesbehandling. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist) er levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
• Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt af prednison eller tilsvarende) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af pembrolizumab.
• Har en aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling inden for de seneste 2 måneder eller en dokumenteret anamnese med klinisk alvorlig autoimmun sygdom, eller et syndrom, der kræver systemiske steroider eller immunsuppressive midler. Patienter med vitiligo eller løst astma/atopi hos børn vil være en undtagelse fra denne regel. Patienter, der kræver intermitterende brug af bronkodilatatorer eller lokale steroidinjektioner, vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen. Patienter med hypothyroidisme stabile på hormonsubstitution eller Sjørgens syndrom ville ikke blive udelukket fra undersøgelsen.
• Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider eller aktuel pneumonitis.
• Større operation inden for 28 dage før den første undersøgelsesbehandling.
• Anamnese eller tegn på hjerterisiko, herunder et af følgende: historie eller tegn på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerede arytmier eller arytmier, der kræver behandling med undtagelser af atrieflimren og paroxysmal supraventrikulær takykardi; anamnese med akutte koronare syndromer inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesterapi (inklusive myokardieinfarkt og ustabil angina, koronar angioplastik eller stenting); eller enhver historie med kongestiv hjertesvigt med den seneste ejektionsfraktion < 45 % (screening LVEF-vurdering uden CHF-historie er ikke påkrævet).
• Kendt historie med hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktivt) eller kendt aktivt hepatitis C virus (defineret som HCV RNA [kvalitativ] er påvist)
• Kræver fortsat brug af warfarin til antikoagulering og kan ikke stoppe warfarin eller sikkert skifte til et andet antikoagulant
• Gastrointestinal tilstand, der kan forstyrre synkning eller absorption af undersøgelsesmedicin.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, immunsuppression, autoimmune tilstande, underliggende lungesygdom eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Gravid og/eller ammende. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest inden for 14 dage efter studiestart.
• Kendt HIV-positivitet ved antiretroviral kombinationsbehandling på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med pembrolizumab og/eller defactinib. Derudover har disse patienter øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi. Der vil blive udført passende undersøgelser af patienter, der får antiretroviral kombinationsbehandling, når det er indiceret.