Исследование фазы 1 для определения влияния ленватиниба (E7080) на фармакокинетику мидазолама у субъектов с запущенными солидными опухолями

Критерии включения:

1. Возраст больше или равен 18 годам на момент информированного согласия.
2. Гистологически или цитологически подтвержденные распространенные солидные опухоли (за исключением ГЦК), которые прогрессировали после стандартной терапии или для которых не существует стандартной терапии (включая хирургическое вмешательство или лучевую терапию), или участники с RR-DTC.
3. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1.
4. Ожидаемая продолжительность жизни больше или равна 3 месяцам.
5. Адекватно контролируемое артериальное давление (АД) с применением антигипертензивных препаратов или без них, определяемое как АД меньше или равное 150/90 мм рт.ст. при скрининге и отсутствие изменений в приеме антигипертензивных препаратов в течение 1 недели до цикла 1, день 1.
6. Адекватная функция почек определяется как расчетный клиренс креатинина, превышающий или равный 30 мл/мин по формуле Кокрофта и Голта.

7. Адекватная функция костного мозга:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) больше или равно 750/мм3 (больше или равно 0,75 X 10^9/л)
   2. Тромбоциты больше или равны 75 000/мм3 (больше или равны 75 X 10^9/л)
   3. Гемоглобин больше или равен 9,0 г/дл
8. Адекватная функция свертывания крови, о чем свидетельствует международное нормализованное отношение (МНО) меньше или равное 1,5.

9. Адекватная функция печени:

   1. Общий билирубин меньше или равен 1,5 X верхней границы нормы (ВГН), за исключением неконъюгированной гипербилирубинемии при синдроме Жильбера
   2. Щелочная фосфатаза (ЩФ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) менее или равны 3 х ВГН (менее или равны 5 х ВГН, если у участника есть метастазы в печени). Если уровень ЩФ превышает ВГН более чем в 3 раза (при отсутствии метастазов в печень) или превышает его в 5 раз (при наличии метастазов в печень) И известно, что у участника имеются метастазы в костях, специфический для печени ЩФ должен быть отделен от общий и используется для оценки функции печени вместо общего ЩФ.
10. Участники с гепатитом B или C имеют право на участие при условии, что у них есть адекватная функция печени, как определено критерием включения 9.
11. Все предшествующие токсические эффекты, связанные с терапией, должны быть разрешены до степени тяжести менее 2 в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE, версия 4.03), за исключением алопеции и бесплодия.
12. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) более 50 % по данным эхокардиографии или сканирования с множественной синхронизацией (MUGA).
13. Женщины не должны быть кормящими или беременными на момент скрининга или исходного уровня (что подтверждается отрицательным результатом теста на бета-хорионический гонадотропин человека [В-ХГЧ] с минимальной чувствительностью 25 МЕ/л или эквивалентными единицами В-ХГЧ). Отдельная исходная оценка требуется, если отрицательный скрининг-тест на беременность был получен более чем за 72 часа до приема первой дозы исследуемого препарата.
14. Участник должен добровольно согласиться предоставить письменное информированное согласие.
15. Участник должен быть готов и способен соблюдать все аспекты протокола.

Критерий исключения:

1. Участники с диагнозом HCC.
2. Участники с анапластической карциномой щитовидной железы с инвазией или инфильтрацией крупных кровеносных сосудов.
3. Участники, имеющие протеинурию более (>) 1 плюс (+) при тестировании мочи с помощью полосок, должны будут пройти 24-часовой сбор мочи для количественной оценки протеинурии. Участники, у которых белок в моче больше или равен (>=1) грамма за 24 часа, не будут допущены к участию.
4. Участники с известными лептоменингеальными метастазами или метастазами в головной мозг без лечения. Участники с известными метастазами в головной мозг будут иметь право на участие, если они завершили первичную терапию головного мозга (например, лучевую терапию всего головного мозга, стереотаксическую радиохирургию или полную хирургическую резекцию) и если они оставались клинически стабильными, бессимптомными и не принимали стероиды в течение как минимум 28 дней.
5. Участники, принимающие лекарства, известные как мощные индукторы/ингибиторы CYP3A4 или субстраты с узкими терапевтическими индексами, или зверобой продырявленный.
6. Участники не желают исключать грейпфрутовый сок и грейпфрут из своего рациона.
7. Участники, которые получали какое-либо противораковое лечение в течение 3 недель или любой исследуемый агент в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата или которые не оправились от какой-либо острой токсичности выше 0 или 1 степени, связанной с предыдущим противораковым лечением.
8. Серьезная операция в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
9. Неспособность принимать пероральные препараты, синдром мальабсорбции или любое другое неконтролируемое желудочно-кишечное расстройство (например, тошнота, диарея или рвота), которое может снизить биодоступность ленватиниба или мидазолама.
10. Значительное сердечно-сосудистое нарушение: застойная сердечная недостаточность в анамнезе выше, чем класс II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), неконтролируемая артериальная гипертензия, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда или инсульт в течение 6 месяцев после приема первой дозы исследуемого препарата; или сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения (включая пероральные антикоагулянты).
11. Клинически значимые отклонения на электрокардиограмме (ЭКГ) (например, скорректированный интервал QT [QTc] более 480 мс при нормальном электролитном балансе) или наличие в анамнезе факторов риска torsade de pointes, гипокалиемии, синдрома удлиненного интервала QT или использование сопутствующие лекарственные препараты, приводящие к удлинению интервала QTc.
12. Активное кровохарканье (ярко-красная кровь не менее 2,5 мл, т.е. половина чайной ложки) в течение 3 недель до первой дозы исследуемого препарата.
13. Активная инфекция (любая инфекция, требующая лечения).
14. Известная гиперчувствительность к любому компоненту ленватиниба или мидазолама.
15. Предшествующее лечение ленватинибом.
16. Ахлоргидрия или прием антацидов, ингибиторов протонной помпы или других препаратов, повышающих рН желудка, в течение 2 недель до приема исследуемого препарата.
17. Участники с ослабленным иммунитетом, в том числе участники, о которых известно, что они инфицированы вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
18. Любое другое серьезное заболевание, которое, по мнению исследователя, существенно увеличивает риск, связанный с участием участника в этом исследовании.
19. Участники, соответствующие любому из следующих критериев, будут исключены из этого исследования:

Женщины, кормящие грудью или беременные во время скрининга или исходного уровня (что подтверждено положительным тестом на бета-хорионический гонадотропин человека [ß-ХГЧ] (или хорионический гонадотропин человека [ХГЧ]) с минимальной чувствительностью 25 международных единиц на литр (МЕ/л). ) или эквивалентные единицы β-ХГЧ [или ХГЧ]). Отдельная исходная оценка требуется, если отрицательный скрининг-тест на беременность был получен более чем за 72 часа до приема первой дозы исследуемого препарата.

ИЛИ Женщины детородного возраста, которые не согласны использовать высокоэффективный метод контрацепции в течение всего периода исследования и в течение 28 дней после прекращения приема исследуемого препарата, т.е. i) полное воздержание (если это их предпочтительный и обычный образ жизни) ii) внутриматочная спираль (ВМС) или система высвобождения гормонов (ВМС) iii) контрацептивный имплантат iv. пероральные контрацептивы (с дополнительным барьерным методом) ИЛИ у которых нет партнера, подвергшегося вазэктомии, с подтвержденной азооспермией. Для сайтов за пределами Европейского Союза (ЕС) допустимо, что если высокоэффективный метод контрацепции не подходит или неприемлем для участника, то участник должен дать согласие на использование приемлемого с медицинской точки зрения метода контрацепции, т.е. методов двойного барьера средства контрацепции, такие как презерватив плюс диафрагма или шейный/сводчатый колпачок со спермицидом. Все женщины будут считаться способными к деторождению, если только они не находятся в постменопаузе [аменорея в течение не менее 12 месяцев подряд, в соответствующей возрастной группе и без другой известной или предполагаемой причины] или не были стерилизованы хирургическим путем [т.е. двусторонняя перевязка маточных труб, тотальная гистерэктомия или двусторонняя овариэктомия, все с хирургическим вмешательством не менее чем за 1 месяц до введения дозы]