Fase 1-studie for å bestemme effekten av lenvatinib (E7080) på farmakokinetikken til midazolam hos pasienter med avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. Alder over eller lik 18 år på tidspunktet for informert samtykke.
2. Histologisk eller cytologisk bekreftet avanserte solide svulster (unntatt HCC) som har progrediert etter standardbehandling, eller som det ikke finnes standardbehandling for (inkludert kirurgi eller strålebehandling) eller deltakere med RR-DTC.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 til 1.
4. Forventet levealder større enn eller lik 3 måneder.
5. Tilstrekkelig kontrollert blodtrykk (BP) med eller uten antihypertensive medisiner, definert som BP mindre enn eller lik 150/90 mmHg ved screening og ingen endring i antihypertensive medisiner innen 1 uke før syklus 1 dag 1.
6. Tilstrekkelig nyrefunksjon definert som beregnet kreatininclearance større enn eller lik 30 ml/min i henhold til Cockcroft og Gault-formelen.

7. Tilstrekkelig benmargsfunksjon:

   1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) større enn eller lik 750/mm3 (større enn eller lik 0,75 X 10^9/L)
   2. Blodplater større enn eller lik 75 000/mm3 (større enn eller lik 75 X 10^9/L)
   3. Hemoglobin større enn eller lik 9,0 g/dL
8. Tilstrekkelig blodkoagulasjonsfunksjon som dokumentert av en International Normalized Ratio (INR) mindre enn eller lik 1,5.

9. Tilstrekkelig leverfunksjon:

   1. Totalt bilirubin mindre enn eller lik 1,5 X øvre normalgrense (ULN) bortsett fra ukonjugert hyperbilirubinemi av Gilberts syndrom
   2. Alkalisk fosfatase (ALP), alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) mindre enn eller lik 3 X ULN (mindre enn eller lik 5 X ULN hvis deltaker har levermetastaser). Hvis ALP er større enn 3 X ULN (i fravær av levermetastaser) eller større enn 5 X ULN (i nærvær av levermetastaser) OG deltakeren også er kjent for å ha benmetastaser, må den leverspesifikke ALP separeres fra totalen og brukes til å vurdere leverfunksjonen i stedet for total ALP.
10. Deltakere med hepatitt B eller C er kvalifisert under forutsetning av at de har tilstrekkelig leverfunksjon som definert av inklusjonskriterium 9.
11. Alle tidligere terapirelaterte toksisiteter må ha forsvunnet til alvorlighetsgrad mindre enn 2 i henhold til vanlige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE versjon 4.03), unntatt alopecia og infertilitet.
12. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) større enn 50 % ved ekkokardiografi eller MUGA-skanning (multiple gated acquisition).
13. Kvinner må ikke være ammende eller gravide ved screening eller baseline (som dokumentert ved en negativ beta-humant koriongonadotropin [B-hCG]-test med en minimumssensitivitet på 25 IE/l eller tilsvarende enheter av B-hCG). En egen baseline-vurdering er nødvendig hvis en negativ screening-graviditetstest ble oppnådd mer enn 72 timer før den første dosen av studiemedikamentet.
14. Deltakeren må frivillig godta å gi skriftlig informert samtykke.
15. Deltaker må være villig og i stand til å overholde alle aspekter av protokollen.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltakere med diagnose HCC.
2. Deltakere med anaplastisk skjoldbruskkarsinom med større blodkarinvasjon eller infiltrasjon.
3. Deltakere som har mer enn (>) 1 pluss (+) proteinuri på urinprøvestikkprøver vil gjennomgå 24-timers urininnsamling for kvantitativ vurdering av proteinuri. Deltakere med urinprotein større enn eller lik (>=1) gram per 24 timer vil ikke være kvalifisert.
4. Deltakere med kjente leptomeningeale metastaser eller ubehandlede hjernemetastaser. Deltakere med kjente hjernemetastaser vil være kvalifisert hvis de har fullført den primære hjerneterapien (som helhjernestrålebehandling, stereotaktisk strålekirurgi eller fullstendig kirurgisk reseksjon) og hvis de har holdt seg klinisk stabile, asymptomatiske og uten steroider i minst 28 dager.
5. Deltakere som tar medisiner som er kjente potente CYP3A4-induktorer/-hemmere eller substrater med smale terapeutiske indekser eller johannesurt.
6. Deltakere som ikke er villige til å ekskludere grapefruktjuice og grapefrukt fra kostholdet.
7. Deltakere som har mottatt kreftbehandling innen 3 uker eller et undersøkelsesmiddel innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg etter akutt toksisitet større enn grad 0 eller 1 relatert til tidligere kreftbehandling.
8. Større operasjon innen 4 uker før første dose av studiemedikamentet.
9. Manglende evne til å ta orale medisiner, eller malabsorpsjonssyndrom eller annen ukontrollert gastrointestinal tilstand (f.eks. kvalme, diaré eller oppkast) som kan svekke biotilgjengeligheten av lenvatinib eller midazolam.
10. Betydelig kardiovaskulær svekkelse: historie med kongestiv hjertesvikt større enn New York Heart Association (NYHA) klasse II, ukontrollert arteriell hypertensjon, ustabil angina, hjerteinfarkt eller hjerneslag innen 6 måneder etter den første dosen av studiemedikamentet; eller hjertearytmi som krever medisinsk behandling (inkludert oral antikoagulasjon).
11. En klinisk signifikant abnormitet i elektrokardiogram (EKG) (dvs. korrigert QT-intervall [QTc]-intervall større enn 480 msek når elektrolyttbalansen er normal), eller en historie med risikofaktorer for torsade de pointes, hypokalemi, langt QT-syndrom eller bruk av samtidig medisinering som resulterer i en forlengelse av QTc-intervallet.
12. Aktiv hemoptyse (lyserødt blod på minst 2,5 ml dvs. en halv teskje) innen 3 uker før den første dosen av studiemedikamentet.
13. Aktiv infeksjon (enhver infeksjon som krever behandling).
14. Kjent overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent i lenvatinib eller midazolam.
15. Tidligere behandling med lenvatinib.
16. Aklorhydri eller bruk av syrenøytraliserende midler, protonpumpehemmere eller andre medisiner som er kjent for å øke mage-pH innen 2 uker før studiemedikamentadministrasjon.
17. Immunkompromitterte deltakere, inkludert deltakere som er kjent for å være infisert med humant immunsviktvirus (HIV).
18. Enhver annen alvorlig sykdom som, etter etterforskerens vurdering, vil øke risikoen forbundet med deltakerens deltakelse i denne studien betydelig.
19. Deltakere som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra denne studien:

Kvinner som ammer eller er gravide ved screening eller baseline (som dokumentert ved en positiv beta-humant koriongonadotropin [ß-hCG] (eller humant koriongonadotropin [hCG]) test med en minimumssensitivitet på 25 internasjonale enheter per liter (IE/L) ) eller tilsvarende enheter av ß-hCG [eller hCG]). En egen baseline-vurdering er nødvendig hvis en negativ screening-graviditetstest ble oppnådd mer enn 72 timer før den første dosen av studiemedikamentet.

ELLER kvinner i fertil alder som ikke godtar å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode i hele studieperioden og i 28 dager etter seponering av studiemedikamentet, dvs. i) total avholdenhet (hvis det er deres foretrukne og vanlige livsstil) ii) en intrauterin enhet (IUD) eller hormonfrigjørende system (IUS) iii) et prevensjonsimplantat iv. et oralt prevensjonsmiddel (med tilleggsbarrieremetode) ELLER som ikke har en vasektomisert partner med bekreftet azoospermi. For steder utenfor Den europeiske union (EU) er det tillatt at dersom en svært effektiv prevensjonsmetode ikke er hensiktsmessig eller akseptabel for deltakeren, må deltakeren godta å bruke en medisinsk akseptabel prevensjonsmetode, dvs. doble barrieremetoder. prevensjon som kondom pluss mellomgulv eller cervical/hvelvhette med spermicid. Alle kvinner vil bli ansett for å være i fertil alder med mindre de er postmenopausale [amenoreiske i minst 12 påfølgende måneder, i passende aldersgruppe, og uten annen kjent eller mistenkt årsak] eller har blitt sterilisert kirurgisk [dvs. bilateral tubal ligering, totalt hysterektomi, eller bilateral ooforektomi, alt med operasjon minst 1 måned før dosering]