Прогнозирование клинического ответа на голимумаб при дисфункции слизистого барьера
Язвенный колит (ЯК) — хроническое рецидивирующее воспалительное заболевание кишечника (ВЗК). ЯК представляет собой продолжающееся заболевание толстой или толстой кишки. Исследования показали, что негерметичность кишечника играет важную роль в развитии язвенного колита. Негерметичность кишечника — это состояние, возникающее в результате повреждения слизистой оболочки кишечника, что делает его менее способным защищать внутреннюю среду, а также фильтровать необходимые питательные вещества и другие вещества. Некоторые бактерии, токсины и отходы, которые обычно не всасываются, могут попасть в кровоток.
Голимумаб — одобренный FDA препарат для лечения язвенного колита средней и тяжелой степени. У исследователей есть доказательства того, что измерение негерметичности кишечника с помощью инструмента, называемого конфокальным лазерным эндомикроскопом, может предсказать, насколько хорошо организм пациента отреагирует на лечение ЯК голимумабом. Конфокальная лазерная эндомикроскопия (CLE) — это метод, одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, который позволяет исследовать клетки кишечника пациента во время колоноскопии для оценки негерметичности кишечника.
Целью данного исследования является определение того, как негерметичность кишечника у пациентов с ЯК может предсказать ответ на терапию голимумабом.
Обзор исследования
Подробное описание
Целью этого пилотного исследования является определение прогностического значения дисфункции слизистого барьера для терапевтического ответа на голимумаб у пациентов с ЯК. Эта цель основана на гипотезе исследователя о том, что барьерная дисфункция является мощным предиктором ответа на терапию против фактора некроза опухоли (ФНО). Эта гипотеза основана на следующих наблюдениях: (1) пациенты с ВЗК с более высокой плотностью промежутков имеют более высокие уровни провоспалительных цитокинов слизистой оболочки; (2) самые высокие показатели ответа на биологическую терапию язвенного колита наблюдаются у послеоперационных пациентов с более чем 90% эндоскопической ремиссией в течение одного года; и (3) выраженная барьерная дисфункция наблюдается в месте анастомоза в животных моделях резекции подвздошной кишки. Таким образом, исследователи предполагают, что барьерная дисфункция является мощным предиктором терапевтического ответа на голимумаб у пациентов с ЯК.
У 30 пациентов с ЯК, которые будут начинать лечение голимумабом для лечения ЯК (умеренное или тяжелое обострение, стероидная зависимость или неэффективность других методов лечения), функция эпителиального барьера будет охарактеризована с помощью CLE на основе зондов (pCLE). Будет взято шесть биопсий слизистой оболочки из каждого участка (терминальный отдел подвздошной кишки и прямая кишка) для гистологической проверки результатов pCLE на исходном уровне и снова через 12 месяцев, всего 12 исследовательских образцов на колоноскопию или 24 исследовательских образца биопсии в ходе исследования. . Субъекты исследования будут наблюдаться в общей сложности в течение 1 года после начальной колоноскопии с pCLE. Первичной конечной точкой исследования является клинический ответ через 3 месяца после начала лечения голимумабом.
Вторичными конечными точками исследования являются: (1) частота клинической ремиссии через 3 месяца после начала лечения голимумабом. (2) Частота клинической ремиссии через 12 месяцев после начала лечения голимумабом. (3) Эндоскопические и гистологические признаки заживления слизистой оболочки при контрольной колоноскопии через год.
Определения клинического ответа и ремиссии: (1) Клиническая ремиссия: частичная оценка по шкале Мейо, равная 2 баллам, без какой-либо подоценки >1. (2) Клинический ответ: снижение частичного балла по шкале Мейо ЯК на ≥ 30% и ≥ 2 баллов, с суббаллом ректального кровотечения ≤ 1 или снижением суббалла кровотечения ≥ 1.
Эндоскопические и гистологические определения заживления слизистой оболочки: (1) Эндоскопический: эндоскопическая оценка по Мейо 0 или 1. (2) Гистологическая: гистологическая оценка по Райли ≤ 6.
Предложение исследователей основано на клинических, трансляционных и основных доказательствах барьерной дисфункции в патогенезе ЯК. Благодаря разработке надежной модели прогнозирования терапевтического ответа пациенты с ЯК могут более эффективно лечиться голимумабом. Используя стратифицированный подход, более высокая частота терапевтического ответа может в конечном итоге привести к новой «интеллектуальной пошаговой» стратегии лечения в эту эпоху персонализированной медицины.
Тип исследования
Фаза
- Непригодный
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Диагноз язвенного колита основывается на стандартных клинических, рентгенологических, эндоскопических и гистологических критериях с умеренной или тяжелой активностью заболевания, определяемой по шкале Мейо 6-12, с эндоскопической подшкалой 2 или более.
- Возраст 18-75 лет
- Пациенты, которые собираются начать терапию голимумабом из-за умеренного или тяжелого обострения, стероидной зависимости или неэффективности других методов лечения.
Неадекватная реакция или непереносимость одного или нескольких из следующих традиционных методов лечения:
- Пероральные 5-аминосалицилаты (5-АСК)
- Пероральные кортикостероиды
- Иммунодепрессанты (азатиоприн (АЗА) или 6-меркаптопурин) ИЛИ
- Кортикостероидзависимые (т. д., не мог снизить дозу кортикостероидов без рецидива симптомов язвенного колита) И
- Отсутствие предыдущего воздействия биологической терапии (наивное лечение TNF)
- Пациенты, одновременно получающие пероральные 5-аминосалицилаты или кортикостероиды, должны поддерживать стабильную дозу в течение ≥ 2 недель до исходного уровня.
- Пациенты, одновременно получающие азатазины и/или 6-меркаптопурин, должны поддерживать стабильную дозу в течение ≥ 4 недель до исходного уровня.
Критерии скрининга на туберкулез (ТБ):
- Отсутствие в анамнезе латентного или активного туберкулеза (ТБ) до скрининга. Исключение делается для субъектов, которые имеют латентный ТБ в анамнезе и в настоящее время получают лечение от латентного ТБ, будут начинать лечение латентного ТБ до первого введения голимумаба или имеют документацию о завершении соответствующего лечения латентного ТБ в течение 3 лет до до первого введения голимумаба.
- Отсутствие признаков или симптомов, указывающих на активный туберкулез, по данным анамнеза и/или медицинского осмотра.
- Недавний тесный контакт с человеком с активным ТБ или, если такой контакт был, будет направлен к врачу, специализирующемуся на ТБ, для прохождения дополнительной оценки и, если это оправдано, получения соответствующего лечения латентного ТБ до первого введения исследования агент.
- В течение 2 месяцев до первого введения голимумаба иметь отрицательный результат теста QuantiFERON®-TB Gold или вновь выявленный положительный результат теста QuantiFERON®-TB Gold, при котором активный ТБ был исключен и для которого назначено лечение латентного ТБ был инициирован до первого введения исследуемого агента. Субъекты с устойчиво неопределенными результатами теста QuantiFERON®-TB Gold могут быть включены в исследование без лечения латентного ТБ, если активный ТБ исключен, на рентгенограмме грудной клетки нет отклонений, указывающих на ТБ (активный или старый, неактивный ТБ), и у субъекта нет дополнительные факторы риска ТБ, установленные главным исследователем.
- Сделайте рентгенограмму грудной клетки в задне-передней проекции, сделанную в течение 3 месяцев до первого введения исследуемого агента и прочитанную квалифицированным радиологом, без признаков текущего, активного ТБ или старого, неактивного ТБ.
Критерий исключения:
- Беременность/кормление грудью.
- Известные аллергии на внутривенное введение контраста или моллюсков.
- Нарушение функции почек (креатинин сыворотки более 1,5 мг/дл).
- Неконтролируемая или тяжелая астма.
- Активная инфекция.
- Активный или ранее выявленный латентный туберкулез.
- История системной волчанки.
- Текущее или история демиелинизирующего неврологического заболевания.
- Застойная сердечная недостаточность в настоящее время или в анамнезе.
- История или неизбежный риск колэктомии.
- Операции на желудочно-кишечном тракте ≤ 2 месяцев до скрининга для включения в исследование.
- Колит ограничен 20 см. толстой кишки.
- История дисплазии слизистой оболочки толстой кишки или аденоматозных полипов толстой кишки, которые не были удалены.
- Положительный результат скрининга образца стула на кишечные патогены или токсин Clostridium difficile.
Предыдущий прием следующих препаратов:
- Биологическое средство(а) против TNF натализумаб или другие средства, нацеленные на интегрин α-4, средства, разрушающие B-клетки (ритуксимаб) или агенты, разрушающие T-клетки (ведолизумаб, визилизумаб) в течение 12 месяцев после включения в исследование.
- Продолжающееся истощение В- или Т-клеток ˃ 12 месяцев после завершения терапии препаратами, разрушающими лимфоциты.
- Пероральные кортикостероиды в дозе ˃ 40 мг. преднизона или его эквивалента в день
- Использование циклоспорина, такролимуса, сиролимуса или мофетила микофенолата в течение 8 недель после включения в исследование.
- Использование исследуемого агента в течение 5 периодов полувыведения этого агента до включения в исследование.
- История любого злокачественного новообразования.
- История активной гранулематозной инфекции, включая гистоплазмоз или кокцидиоидомикоз, до скрининга.
Субъекты должны пройти скрининг на вирус гепатита В (HBV). Как минимум, это включает тестирование на HBsAg (поверхностный антиген HBV), анти-HBs (поверхностное антитело HBV) и общее количество анти-HBc (суммарное ядро HBV):
- Субъекты с отрицательным результатом всех скрининговых тестов на HBV (т. е. HBsAg-, анти-HBc- и анти-HBs-) имеют право на участие в этом исследовании.
- Субъекты с положительным результатом теста на поверхностный антиген (HBsAg+) не имеют права участвовать в этом исследовании, независимо от результатов других тестов на гепатит B.
- Субъекты с отрицательным результатом теста на поверхностный антиген (HBsAg-) и положительный результат теста на ядерное антитело (анти-HBc+) и поверхностное антитело (анти-HBs+) имеют право на участие в этом исследовании.
- Субъекты с положительным результатом только на поверхностные антитела (анти-HBs+) имеют право на участие в этом исследовании.
- Субъекты с положительным результатом только на основное антитело (анти-HBc+) должны пройти дальнейшее тестирование на дезоксирибонуклеиновую кислоту гепатита В (тест ДНК HBV). Если тест ДНК HBV положительный, субъект не подходит для этого исследования. Если тест на ДНК HBV отрицательный, субъект имеет право на участие в этом исследовании. В случае, если тест на ДНК ВГВ не может быть выполнен, субъект не имеет права участвовать в этом исследовании.
1. Субъекты с положительным тестом на ДНК ВГВ будут консультироваться в соответствии со Стандартной операционной процедурой клинического скрининга на гепатит В (СОП). Если тест ДНК HBV не может быть выполнен, субъекту будет предоставлена консультация в соответствии с СОП по усмотрению врача.
19. Иметь прививку от бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) в течение 12 месяцев после скрининга.
20. Сделать рентгенограмму грудной клетки в течение 3 месяцев до первого введения голимумаба, на которой выявляются аномалии, указывающие на злокачественное новообразование или текущую активную инфекцию, включая туберкулез.
21. Перенесли нетуберкулезную микобактериальную инфекцию или оппортунистическую инфекцию (например, цитомегаловирус, пневмоцистоз, аспергиллез) в течение 6 месяцев до скрининга.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Другой
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Другой: пациенты, получающие биопсию
У пациентов с ЯК, которые будут начинать лечение голимумабом для лечения язвенного колита (умеренное или тяжелое обострение, стероидная зависимость или неэффективность других методов лечения), функция эпителиального барьера будет охарактеризована с помощью конфокальной лазерной эндомикроскопии на основе зонда (pCLE).
|
Будет взято шесть биопсий слизистой оболочки из каждого участка (терминальный отдел подвздошной кишки и прямая кишка) для гистологической проверки результатов pCLE на исходном уровне и снова через 12 месяцев, всего 12 исследовательских образцов на колоноскопию или 24 исследовательских образца биопсии в ходе исследования. .
Субъекты исследования будут наблюдаться в общей сложности в течение 1 года после начальной колоноскопии с pCLE.
Первичной конечной точкой исследования является клинический ответ через 3 месяца после начала лечения голимумабом.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Временное ограничение |
|---|---|
|
Скорость улучшения барьерной функции слизистой оболочки, измеренная с помощью pCLE
Временное ограничение: до 12 месяцев
|
до 12 месяцев
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Julia J Liu, MD, University of Arkansas
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- 205241
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .