Исследование подбора дозы пембролизумаба плюс вемурафениба и кобиметиниба на поздних стадиях меланомы

Критерии включения:

1. Предоставить письменное информированное согласие, полученное до начала процедур исследования.
2. Субъекты мужского и женского пола, достигшие 18-летнего возраста.
3. Гистологически подтвержденная нерезектабельная меланома III или IV стадии (классификация AJCC, 7-е издание). Меланома кожи и меланома слизистых оболочек будут иметь право на участие.
4. В исследование будут включены только пациенты с мутантными опухолями BRAF V600E или V600K.
5. Базовый осмотр кожи обязателен для всех пациентов. Примечание. Кожные плоскоклеточные карциномы (SCC), выявленные на исходном уровне, должны быть удалены.
6. Поддающееся измерению заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST v1.1). Базовые измерения должны быть получены в течение 4 недель до регистрации.

7. Адекватная гематологическая, почечная и печеночная функции, о чем свидетельствуют следующие (в течение 4 недель до начала приема исследуемых препаратов):

   • Лейкоциты ≥ 3000/мм3
   • АНК ≥ 1500
   • Гемоглобин ≥ 9 г/дл (женщины) или ≥ 11 г/дл (мужчины) Тромбоциты ≥ 100 000/мм3 Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x верхний предел нормы (ВГН)
   • Билирубин сыворотки ≤ 1,5 х ВГН
   • АСТ и АЛТ в сыворотке ≤ 2,5 x ВГН

   Примечание: (поддерживающие переливания будут разрешены во время скрининга и во время лечения, если лечащий врач сочтет это необходимым)

8. ЭКГ, документирующая интервал QTc < 480 мс и отсутствие клинически значимой аритмии
9. Полностью оправились от любых последствий серьезной операции и не имели серьезной инфекции.
10. Статус производительности ECOG 0 или 1.
11. Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 7 дней с момента постановки на учет.
12. Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
13. Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата. Субъектами детородного возраста являются те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций более 1 года.
14. Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, начиная с приема первой дозы исследуемого препарата и в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
15. Пациенты с метастазами в головной мозг могут быть включены в исследование, если метастазы в головной мозг были вылечены хирургическим путем и/или лучевой терапией и стабильны при повторном сканировании в течение 2 недель.

Критерий исключения:

1. Серьезные клинически значимые заболевания, такие как: сердечно-сосудистые заболевания (неконтролируемая застойная сердечная недостаточность, неконтролируемая гипертензия, ишемия сердца, инфаркт миокарда и тяжелая сердечная аритмия), нарушения свертываемости крови, симптоматические аутоиммунные заболевания (такие как воспалительные заболевания кишечника, аутоиммунный гепатит, неконтролируемая гипо- или гипертиреоз), тяжелые обструктивные или рестриктивные заболевания легких, ретинопатия, активные системные инфекции и воспалительные заболевания кишечника.
2. Известное заболевание, связанное с ВИЧ или СПИДом, или активный ВГВ и ВГС.
3. Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis)
4. Иммунозависимые нежелательные явления 4 степени, требующие лечения преднизоном, или иммунозависимые нежелательные явления 3 степени, требующие введения преднизолона >10 мг/кг в течение >12 недель, если ранее лечили ипилимумабом.
5. Предшествующая терапия агентом(ами) анти-PD-1 в условиях метастазирования. Допускается лечение анти-PD1 в качестве адъювантной терапии.
6. Предшествующая терапия ингибиторами BRAF и/или MEK и/или ERK при наличии метастазов. Разрешено лечение BRAF/MEKi в качестве адъювантной терапии.
7. Рефрактерная тошнота, рвота, резекция тонкой кишки или любое другое желудочно-кишечное заболевание, препятствующее всасыванию исследуемого препарата.

8. Сердечные аномалии

   • Средний интервал QTc ≥ 480 мс при скрининге.
   • ОКС/ОИМ - в течение 24 недель до скрининга.
   • PCI/PTCA - в течение 24 недель до скрининга.
   • Симптоматическая сердечная недостаточность — симптомы NYHA класса ≥ II.
9. Активная инфекция в течение одной недели до исследования, включая необъяснимую лихорадку.
10. Системная стероидная или другая иммуносупрессивная терапия в течение 4 недель после начала исследования.
11. Кормящие самки и/или беременные самки.
12. Любое серьезное психическое заболевание, медицинское или иное состояние, которое, по мнению главного исследователя, может помешать адекватному информированному согласию или поставить под угрозу участие в клиническом исследовании.