Étude de recherche de dose sur le pembrolizumab associé au vémurafénib et au cobimetinib Mélanome avancé

Critère d'intégration:

1. Fournir un consentement éclairé écrit obtenu avant le début des procédures d'étude.
2. Sujets masculins et féminins âgés d'au moins 18 ans.
3. Mélanome de stade III ou de stade IV non résécable confirmé histologiquement (classification AJCC 7e édition). Le mélanome cutané et le mélanome muqueux seront éligibles.
4. Seuls les patients atteints de tumeurs mutées BRAF V600E ou V600K seront inscrits.
5. Un examen cutané de base est requis pour tous les patients. Remarque : Les lésions cutanées de carcinome épidermoïde (SCC) identifiées au départ doivent être excisées.
6. Maladie mesurable telle que définie par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST v1.1). Les mesures de base doivent être obtenues dans les 4 semaines précédant l'inscription.

7. Fonction hématologique, rénale et hépatique adéquate, comme en témoignent les éléments suivants (dans les 4 semaines précédant le début des médicaments à l'étude) :

   • GB ≥ 3 000/mm3
   • NAN ≥ 1500
   • Hémoglobine ≥ 9 g/dL (femmes) ou ≥ 11 g/dL (hommes) Plaquettes ≥ 100 000/mm3 Créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
   • Bilirubine sérique ≤ 1,5 x LSN
   • AST et ALT sériques ≤ 2,5 x LSN

   Remarque : (les transfusions de soutien seront autorisées pendant le dépistage et pendant le traitement, si cela est jugé nécessaire par le médecin traitant)

8. ECG documentant l'intervalle QTc < 480 msec et aucune arythmie cliniquement significative
9. Complètement rétabli de tout effet d'une intervention chirurgicale majeure et exempt d'infection importante.
10. Statut de performance ECOG de 0 ou 1.
11. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 7 jours suivant l'enregistrement.
12. - Le sujet féminin en âge de procréer doit avoir une urine ou une grossesse sérique négative dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
13. Les femmes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser 2 méthodes de contraception ou être stériles chirurgicalement, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les sujets en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis plus d'un an.
14. Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
15. Les patients présentant des métastases cérébrales peuvent être recrutés si les métastases cérébrales ont été traitées par chirurgie et/ou radiothérapie et sont stables après 2 semaines d'examen répété.

Critère d'exclusion:

1. Maladies graves cliniquement significatives, telles que : maladies cardiovasculaires (insuffisance cardiaque congestive non contrôlée, hypertension non contrôlée, ischémie cardiaque, infarctus du myocarde et arythmie cardiaque sévère), troubles hémorragiques, maladies auto-immunes symptomatiques (telles que maladie intestinale inflammatoire, hépatite auto-immune, hypo ou hyperthyroïdie), les maladies pulmonaires obstructives ou restrictives graves, la rétinopathie, les infections systémiques actives et les troubles inflammatoires de l'intestin.
2. Maladie connue liée au VIH ou au SIDA, ou VHB et VHC actifs.
3. A des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis)
4. Antécédents d'événements indésirables liés au système immunitaire de grade 4 nécessitant un traitement par la prednisone, ou d'événements indésirables liés au système immunitaire de grade 3 nécessitant de la prednisone > 10 mg/kg pendant > 12 semaines, en cas de traitement antérieur par ipilimumab.
5. Traitement antérieur avec un ou plusieurs agents anti-PD-1 dans le cadre métastatique. Le traitement par anti-PD1 en situation adjuvante est autorisé.
6. Traitement antérieur avec un inhibiteur de BRAF et/ou MEK et/ou ERK dans le cadre métastatique. Le traitement par BRAF/MEKi en situation adjuvante est autorisé.
7. Nausées réfractaires, vomissements, résection de l'intestin grêle ou toute autre affection gastro-intestinale qui empêcherait l'absorption du médicament à l'étude.

8. Anomalies cardiaques

   • Intervalle QTc moyen ≥ 480 msec au dépistage.
   • ACS/AMI - dans les 24 semaines précédant le dépistage.
   • PCI/PTCA - dans les 24 semaines précédant le dépistage.
   • Insuffisance cardiaque symptomatique - Symptômes de classe NYHA ≥ II.
9. Infection active dans la semaine précédant l'étude, y compris fièvre inexpliquée
10. Stéroïde systémique ou autre traitement immunosuppresseur dans les 4 semaines suivant le début de l'étude.
11. Femelles allaitantes et/ou femelles gestantes.
12. Toute maladie psychiatrique importante, condition médicale ou autre qui, de l'avis de l'investigateur principal, pourrait empêcher un consentement éclairé adéquat ou compromettre la participation à l'essai clinique.