Estudio de búsqueda de dosis de pembrolizumab más vemurafenib y cobimetinib en melanoma avanzado

Criterios de inclusión:

1. Proporcione el consentimiento informado por escrito obtenido antes del inicio de los procedimientos del estudio.
2. Sujetos masculinos y femeninos que tengan al menos 18 años de edad.
3. Melanoma en estadio III o estadio IV no resecable confirmado histológicamente (clasificación de la séptima edición del AJCC). Serán elegibles el melanoma cutáneo y el melanoma mucoso.
4. Solo se inscribirán pacientes con tumores con mutación BRAF V600E o V600K.
5. Se requiere un examen de la piel de referencia para todos los pacientes. Nota: Las lesiones de carcinoma cutáneo de células escamosas (SCC) identificadas al inicio deben extirparse.
6. Enfermedad medible según la definición de los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST v1.1). Las mediciones de referencia deben obtenerse dentro de las 4 semanas anteriores al registro.

7. Función hematológica, renal y hepática adecuada como lo demuestra lo siguiente (dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de los fármacos del estudio):

   • WBC ≥ 3.000/mm3
   • RAN ≥ 1500
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL (mujeres) o ≥ 11 g/dL (hombres) Plaquetas ≥ 100 000/mm3 Creatinina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN)
   • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN
   • AST y ALT séricos ≤ 2,5 x LSN

   Nota: (se permitirán transfusiones de apoyo durante la selección y durante el tratamiento según lo considere necesario el médico tratante)

8. EKG que documente el intervalo QTc < 480 mseg y sin arritmia clínicamente significativa
9. Completamente recuperado de cualquier efecto de una cirugía mayor y libre de infecciones significativas.
10. Estado funcional ECOG de 0 o 1.
11. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días posteriores al registro.
12. Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo negativo en orina o suero dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
13. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio. Los sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o que no han estado libres de la menstruación durante más de 1 año.
14. Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado desde la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.
15. Los pacientes con metástasis cerebrales pueden inscribirse si las metástasis cerebrales han sido tratadas con cirugía y/o radiación y están estables en la exploración repetida de 2 semanas.

Criterio de exclusión:

1. Enfermedades clínicamente significativas graves, como: enfermedad cardiovascular (insuficiencia cardíaca congestiva no controlada, hipertensión no controlada, isquemia cardíaca, infarto de miocardio y arritmia cardíaca grave), trastornos hemorrágicos, enfermedades autoinmunes sintomáticas (como enfermedad inflamatoria intestinal, hepatitis autoinmune, hipo o hipertiroidismo), enfermedades pulmonares obstructivas o restrictivas graves, retinopatía, infecciones sistémicas activas y trastornos inflamatorios intestinales.
2. Enfermedad conocida relacionada con el VIH o el SIDA, o VHB y VHC activos.
3. Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis)
4. Antecedentes de eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario de grado 4 que requirieron tratamiento con prednisona, o eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario de grado 3 que requirieron prednisona >10 mg/kg durante >12 semanas, si se trataron previamente con ipilimumab.
5. Terapia previa con agentes anti-PD-1 en el entorno metastásico. Se permite el tratamiento con anti-PD1 en el entorno adyuvante.
6. Terapia previa con inhibidores de BRAF y/o MEK y/o ERK en el entorno metastásico. Se permite el tratamiento con BRAF/MEKi en el entorno adyuvante.
7. Náuseas refractarias, vómitos, resección del intestino delgado o cualquier otra dolencia gastrointestinal que impida la absorción del fármaco del estudio.

8. anomalías cardíacas

   • Intervalo QTc medio ≥ 480 ms en la selección.
   • ACS/AMI: dentro de las 24 semanas anteriores a la selección.
   • PCI/PTCA: dentro de las 24 semanas anteriores a la selección.
   • Insuficiencia cardíaca sintomática - Síntomas NYHA Clase ≥ II.
9. Infección activa dentro de la semana anterior al estudio, incluida fiebre inexplicable
10. Esteroides sistémicos u otra terapia inmunosupresora dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del estudio.
11. Hembras lactantes y/o hembras preñadas.
12. Cualquier enfermedad psiquiátrica significativa, condición médica o de otro tipo, que en opinión del investigador principal podría impedir el consentimiento informado adecuado o comprometer la participación en el ensayo clínico.