Studie hledání dávky Pembrolizumabu plus Vemurafenib a Cobimetinib Advanced Melanoma

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytněte písemný informovaný souhlas získaný před zahájením studijních postupů.
2. Muži a ženy, kteří jsou starší 18 let.
3. Histologicky potvrzený neresekabilní melanom stadia III nebo stadia IV (klasifikace AJCC 7. vydání). Vhodné budou kožní melanomy a slizniční melanomy.
4. Zařazeni budou pouze pacienti s mutovanými nádory BRAF V600E nebo V600K.
5. Základní kožní vyšetření je vyžadováno u všech pacientů. Poznámka: Léze kožního spinocelulárního karcinomu (SCC) identifikované na začátku musí být vyříznuty.
6. Měřitelné onemocnění, jak je definováno kritérii hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST v1.1). Základní měření musí být provedeno do 4 týdnů před registrací.

7. Adekvátní hematologická, renální a jaterní funkce, jak dokazují následující (během 4 týdnů před zahájením studie léků):

   • WBC ≥ 3 000/mm3
   • ANC ≥ 1500
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dl (ženy) nebo ≥ 11 g/dl (muži) Krevní destičky ≥ 100 000/mm3 Sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
   • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN
   • AST a ALT v séru ≤ 2,5 x ULN

   Poznámka: (podpůrné transfuze budou povoleny během screeningu a během léčby, pokud to ošetřující lékař považuje za nutné)

8. EKG dokumentující QTc interval < 480 ms a žádnou klinicky významnou arytmii
9. Plně se zotavil z jakýchkoli účinků velkého chirurgického zákroku a byl bez významné infekce.
10. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1.
11. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 7 dnů od registrace.
12. Žena ve fertilním věku by měla mít negativní těhotenství v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
13. Subjekty ve fertilním věku by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studované medikace. Subjekty ve fertilním věku jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nebyly bez menstruace déle než 1 rok.
14. Muži by měli souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 120 dnů po poslední dávce studované terapie.
15. Pacienti s mozkovými metastázami mohou být zařazeni, pokud byly mozkové metastázy léčeny chirurgicky a/nebo ozařováním a jsou stabilní při opakovaném skenování po 2 týdnech.

Kritéria vyloučení:

1. Závažná klinicky významná onemocnění, jako jsou: kardiovaskulární onemocnění (nekontrolované městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, srdeční ischemie, infarkt myokardu a těžká srdeční arytmie), krvácivé poruchy, symptomatická autoimunitní onemocnění (jako je zánětlivé onemocnění střev, autoimunitní hepatitida, nekontrolovaná hypo nebo hypertyreóza), těžká obstrukční nebo restriktivní plicní onemocnění, retinopatie, aktivní systémové infekce a zánětlivé poruchy střev.
2. Známé onemocnění související s HIV nebo AIDS nebo aktivní HBV a HCV.
3. Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus Tuberculosis)
4. Anamnéza imunitně podmíněných nežádoucích účinků 4. stupně vyžadujících léčbu prednisonem nebo imunitně podmíněných nežádoucích účinků 3. stupně vyžadujících prednison > 10 mg/kg po dobu > 12 týdnů, pokud byla dříve léčena ipilimumabem.
5. Předchozí léčba anti-PD-1 látkou (látkami) u metastáz. Léčba anti-PD1 v adjuvantní léčbě je povolena.
6. Předchozí léčba inhibitory BRAF a/nebo MEK a/nebo ERK u metastáz. Léčba pomocí BRAF/MEKi v adjuvantní léčbě je povolena.
7. Refrakterní nauzea, zvracení, resekce tenkého střeva nebo jakékoli jiné gastrointestinální onemocnění, které by bránilo vstřebávání studovaného léku.

8. Srdeční abnormality

   • Střední QTc interval ≥ 480 ms při screeningu.
   • ACS/AMI – do 24 týdnů před screeningem.
   • PCI/PTCA – do 24 týdnů před screeningem.
   • Symptomatické srdeční selhání – příznaky třídy NYHA ≥ II.
9. Aktivní infekce během jednoho týdne před studií, včetně nevysvětlitelné horečky
10. Systémová steroidní nebo jiná imunosupresivní léčba do 4 týdnů od zahájení studie.
11. Kojící samice a/nebo březí samice.
12. Jakékoli závažné psychiatrické onemocnění, zdravotní nebo jiný stav, který by podle názoru hlavního zkoušejícího mohl bránit adekvátnímu informovanému souhlasu nebo ohrozit účast v klinickém hodnocení.