AZD1419 Ph2a Исследование (INCONTRO)

Плацебо Компаратор: Плацебо

Соответствующее плацебо

Лекарство: Плацебо

Ингаляционное плацебо вводили в клинике в виде ингаляций один раз в неделю с помощью устройства I-neb®. Начальная доза составляет 4 мг плацебо, и применяется адаптация дозы (снижение до 1 мг или повышение до 8 мг или сохранение на 4 мг) в зависимости от появления гриппоподобных нежелательных явлений.

Экспериментальный: AZD1419

Адаптация дозы AZD1419, 4 мг, 8 мг или 1 мг, в зависимости от возникновения НЯ

Лекарство: AZD1419

Ингаляционный AZD1419 вводили в клинике в виде ингаляций один раз в неделю с помощью устройства I-neb®. Начальная доза составляет 4 мг, и применяется адаптация дозы (снижение до 1 мг или повышение до 8 мг или сохранение на 4 мг) в зависимости от появления гриппоподобных нежелательных явлений.

Количество участников с событиями времени до потери контроля над астмой (LOAC) до 52 недели - регрессионный анализ Кокса

LOAC был определен как любое из следующего:

• Увеличение опросника контроля астмы-5 (ACQ-5) до ≥ 1,5.
• Снижение утренней пиковой скорости выдоха (ПСВ) на ≥ 30 % по сравнению с исходным уровнем в течение 2 дней подряд.
• ≥ 6 дополнительных ингаляций β-агонистов короткого действия (КДБА) в течение 24 часов относительно исходного уровня в течение 2 дней подряд.
• Обострение, требующее системных кортикостероидов по решению исследователя. Время до ПВК рассчитывали как дату начала первого ПВК - дата рандомизации + 1. Датой начала ПВК была самая поздняя дата, когда 1 из 4 критериев был удовлетворен непосредственно перед датой начала обострения, при условии, что между ПВК и дата начала обострения. Время до ПВУ отображалось с использованием графика Каплана-Мейера, а мера результата представлена ​​как количество участников с событиями. Для сравнения методов лечения использовался регрессионный анализ Кокса.

Количество участников, испытывающих ПВК до 52-й недели — анализ обобщенного оценочного уравнения

LOAC был определен как любое из следующего:

• Увеличение ACQ-5 до ≥ 1,5.
• Снижение утренней ПСВ на ≥ 30 % по сравнению с исходным уровнем в течение 2 дней подряд.
• ≥ 6 дополнительных ингаляций облегчающего действия SABA в течение 24 часов по сравнению с исходным уровнем в течение 2 дней подряд.
• Обострение, требующее системных кортикостероидов. Представлено количество участников, испытывающих ПВК до 52-й недели. Обобщенная линейная модель, основанная на обобщенном оценочном уравнении, использовалась для сравнения методов лечения.

Метод наименьших квадратов (LS) Средний балл ACQ-5 за 52 недели

В анкете ACQ-5 участников просили вспомнить состояние их астмы в течение предыдущей недели в отношении симптомов. Анкета включала пункты:

• Проснулся ночью от симптомов астмы.
• Тяжесть симптомов астмы по утрам.
• Ограничение повседневной деятельности из-за астмы.
• Одышка.
• Хрип. Оценка ACQ-5 рассчитывалась как невзвешенное среднее ответов на 5 пунктов, измеренных по 7-балльной шкале от 0 (полностью контролируемый) до 6 (резко неконтролируемый). Более низкий балл указывал на лучший результат. Если ACQ-5 достигал значения 1,5 или более, у участника сообщалось, что он имеет ПВК. Оценки среднего значения LS за 52 недели были проанализированы с использованием анализа повторных измерений с лечением, исходным уровнем ACQ-5, неделей и лечением по неделям с участием участников в качестве случайных эффектов, а также возраста и пола в качестве ковариантов. Исходный уровень представлял собой среднее значение неотсутствующих ежедневных показателей/баллов за последние 5 дней до и включая утро рандомизации.

LS Средняя ежедневная оценка астмы (суммарно за неделю) в течение 52 недель

Симптомы астмы в ночное и дневное время регистрировались участниками каждое утро и вечер в ежедневном дневнике астмы. Симптомы регистрировались с использованием 4-балльной шкалы ответов, которая варьировалась от 0 до 3, где 0 означало отсутствие симптомов астмы. Оценку симптомов астмы в дневное время (записывали вечером), в ночное время (записывали утром) и общую оценку рассчитывали отдельно. Ежедневный общий балл симптомов астмы рассчитывали путем суммирования ночных и дневных баллов симптомов астмы, регистрируемых каждый день, в диапазоне от 0 до 6. Более низкая оценка симптомов указывала на лучший результат. Оценки среднего значения LS за 52 недели были проанализированы с использованием анализа повторных измерений с лечением, исходного уровня астмы, ежедневного среднего значения за неделю, недели и лечения по неделям с участием участников в качестве случайных эффектов, а также возраста и пола в качестве ковариантов. Исходный уровень представлял собой среднее значение неотсутствующих ежедневных показателей/баллов за последние 5 дней до и включая утро рандомизации.

Количество участников с явлениями времени до умеренного или тяжелого обострения до 52 недели

Умеренное обострение определяли как временное увеличение поддерживающей терапии для предотвращения тяжелого явления, подкрепляемого устойчивым (≥ 2 дней) ухудшением по крайней мере 1 ключевого контрольного показателя, т. е. балла по шкале оценки астмы, приема обезболивающих препаратов, пробуждения в ночное время или утренней ПСВ.

Тяжелое обострение определялось как ухудшение симптомов астмы и:

• Использование системных кортикостероидов в течение как минимум 3 дней и/или
• Незапланированное посещение отделения неотложной помощи из-за симптомов астмы, требующих системных кортикостероидов и/или
• Госпитализация в стационар из-за астмы, требующей системных кортикостероидов. Время до среднетяжелого или тяжелого обострения астмы рассчитывали как дату начала первого среднетяжелого или тяжелого обострения - дата рандомизации + 1. Время до умеренного или тяжелого обострения астмы отображалось с использованием графика Каплана-Мейера, а показатель исхода представлялся как количество участников с событиями.

Процент участников, использующих облегчающие лекарства до 52-й недели

Использование БАК было разрешено в качестве препарата неотложной помощи (облегчающего бронхорасширяющее средство) на протяжении всего исследования. Использование облегчающих препаратов регистрировалось в ежедневном дневнике астмы два раза в день (утром и вечером) и записывалось как количество затяжек ингалятора. Количество ингаляций (затяжек) в сутки рассчитывали как: количество ночных затяжек ингалятора + количество дневных затяжек ингалятора. Представлен процент участников, использующих препараты для облегчения симптомов (SABA) до 52 недели.

LS Средний объем форсированного выдоха за 1 секунду до и после применения бронхолитиков (ОФВ1) в течение 52 недель

Функцию легких оценивали по ОФВ1 до и после БД, который измеряли с помощью спирометрии. Для обеспечения контроля качества все измерения спирометрии были проверены, чтобы убедиться, что они соответствуют критериям приемлемости Американского торакального общества/Европейского респираторного общества. Оценки среднего значения LS за 52 недели были проанализированы с использованием анализа повторных измерений с лечением, исходного ОФВ1 (до или после BD, в зависимости от обстоятельств), посещения и лечения за посещением с участием участников в качестве случайных эффектов, а также возраста и пола в качестве случайных эффектов. ковариаты. Исходным уровнем было последнее неотсутствующее измерение, записанное перед рандомизацией.

LS Средняя общая ПСВ (еженедельно) за 52 недели

Утренние и вечерние измерения ПСВ регистрировались участником ежедневно, а затем усреднялись в течение недели. Средненедельный общий ПСВ рассчитывали, взяв сумму среднего недельного утреннего среднего и недельного вечернего среднего значения. Оценки среднего значения LS за 52 недели были проанализированы с использованием анализа повторных измерений с лечением, исходным уровнем PEF, неделей и лечением по неделям с участием участников в качестве случайных эффектов и возраста и пола в качестве ковариатов. Исходный уровень представлял собой среднее значение неотсутствующих ежедневных показателей/баллов за последние 5 дней до и включая утро рандомизации.

LS Среднее фракционное содержание оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO) (еженедельно) в течение 52 недель

Измерения FeNO проводились дома участниками каждый второй день. Среднее недельное значение FeNO было основано на среднем измерении, проведенном дома в течение конкретной недели. Оценки среднего значения LS за 52 недели были проанализированы с использованием анализа повторных измерений с лечением, исходным уровнем FeNO, неделей и лечением по неделям с участием участников в качестве случайных эффектов и возраста и пола в качестве ковариатов. Исходный уровень представлял собой среднее значение неотсутствующих ежедневных показателей/баллов за последние 5 дней до и включая утро рандомизации.