Фаза I/II исследования гидроксихлорохина с итраконазолом при биохимически рецидивирующем раке предстательной железы (HITMAN-PC)

Повышение уровня ПСА после радикальной простатэктомии или лучевой терапии при локализованном раке предстательной железы представляет собой биохимический рецидив (БХР), болезненное состояние, для которого нет единого мнения об оптимальном лечении. У части мужчин с BCR разовьется метастатическое заболевание, но между биохимическим рецидивом и явным клиническим прогрессированием может пройти длительный период времени. Хотя андроген-депривационная терапия (АДТ) может продлить выживаемость без метастазов, она сопряжена со значительной заболеваемостью. Таким образом, предпринимаются значительные усилия по поиску методов лечения, которые могут отсрочить потребность в ГТ, сохраняя при этом качество жизни у мужчин с раком предстательной железы BCR.

Было обнаружено, что ингибиторы аутофагии в сочетании с цитотоксическими агентами подавляют рост опухоли и вызывают гибель клеток в большей степени, чем только химиотерапия, как in vitro, так и in vivo. Такие ингибиторы включают противомалярийный препарат хлорохин (CQ) и его производное, гидроксихлорохин (HCQ). В совокупности аутофагия может представлять собой основной механизм устойчивости к лечению и, таким образом, представляет собой потенциальную новую терапевтическую мишень. Кроме того, гидроксихлорохин показал умеренную активность в качестве монотерапии у мужчин с раком предстательной железы BCR.

Противогрибковый препарат итраконазол показал некоторую активность при раке предстательной железы. Эти эффекты объясняются ингибирующим действием на пролиферацию эндотелиальных клеток и ангиогенез, ингибированием mTOR за счет воздействия на внутриклеточный перенос холестерина, ингибированием пути hedgehog и индукцией аутофагии. Что касается транспортировки холестерина, итраконазол вызывает истощение холестерина плазматической мембраны и захват холестерина в поздних эндосомах и лизосомах частично за счет ингибирования переносчика холестерина NPC1.

Доклинические исследования показали усиленную гибель клеток рака предстательной железы при лечении итраконазолом в сочетании с гидроксихлорохином. Это лечение вызывает резкое увеличение накопления свободного холестерина с фенотипом, напоминающим синдром Ниманна-Пика, нейродегенеративное заболевание, характеризующееся накоплением свободного холестерина в поздних эндосомах/лизосомах из-за мутаций в NPC1 и NPC2. Исследователи предполагают, что итраконазол в синергии с гидроксихлорохином вызывает секвестрацию холестерина в лизосомах, ингибируя аутофагию, тем самым вызывая гибель клеток за счет окисления избытка холестерина и дисфункцию клеток в результате недоступности холестерина. Этот механизм может быть особенно эффективным при раке предстательной железы, чувствительном к андрогенам, когда использование холестерина предназначено для синтеза андрогенов.

Некастрирующие методы лечения BCR и метастатического рака предстательной железы являются областью неудовлетворенных потребностей. Целью данного исследования является оценка переносимости, безопасности и эффективности гидроксихлорохина в комбинации с итраконазолом в качестве стратегии отсрочки начала ГТ у мужчин с раком предстательной железы BCR.