Studio di fase I/II sull'idrossiclorochina con itraconazolo nel carcinoma prostatico biochimicamente ricorrente (HITMAN-PC)

Un aumento del PSA dopo il trattamento con prostatectomia definitiva o radioterapia per carcinoma prostatico localizzato rappresenta una recidiva biochimica (BCR), uno stato patologico per il quale non vi è consenso sulla gestione ottimale. Una percentuale di uomini con BCR svilupperà una malattia metastatica, ma potrebbe esserci un periodo di tempo prolungato tra la recidiva biochimica e la progressione clinica evidente. Sebbene la terapia di privazione degli androgeni (ADT) possa prolungare la sopravvivenza libera da metastasi, ha un costo di significativa morbilità. Pertanto, sono in corso notevoli sforzi per trovare trattamenti che possano ritardare la necessità di ADT mantenendo la qualità della vita negli uomini con carcinoma prostatico BCR.

È stato scoperto che gli inibitori dell'autofagia somministrati in combinazione con agenti citotossici sopprimono la crescita del tumore e innescano la morte cellulare in misura maggiore rispetto alla sola chemioterapia, sia in vitro che in vivo. Tali inibitori includono il farmaco antimalarico clorochina (CQ) e il suo derivato, l'idrossiclorochina (HCQ). Nel loro insieme, l'autofagia può rappresentare un importante meccanismo per la resistenza al trattamento e, quindi, rappresenta un potenziale nuovo bersaglio terapeutico. Inoltre, l'idrossiclorochina ha mostrato una modesta attività come singolo agente negli uomini con carcinoma prostatico BCR.

Il farmaco antimicotico itraconazolo ha mostrato una certa attività nel cancro alla prostata. Questi effetti sono attribuiti agli effetti inibitori sulla proliferazione delle cellule endoteliali e sull'angiogenesi, all'inibizione di mTOR attraverso effetti sul traffico di colesterolo intracellulare, all'inibizione della via del riccio e all'induzione dell'autofagia. Per quanto riguarda il traffico di colesterolo, l'itraconazolo provoca l'esaurimento del colesterolo della membrana plasmatica e l'intrappolamento del colesterolo negli endosomi tardivi e nei lisosomi in parte attraverso l'inibizione del trasportatore del colesterolo NPC1.

Studi preclinici hanno mostrato un aumento della morte delle cellule tumorali della prostata con il trattamento di itraconazolo combinato con idrossiclorochina. Questo trattamento provoca un drammatico aumento dell'accumulo di colesterolo libero con un fenotipo che ricorda la sindrome di Niemann-Pick, una malattia neurodegenerativa caratterizzata dall'accumulo di colesterolo libero negli endosomi/lisosomi tardivi a causa di mutazioni in NPC1 e NPC2. I ricercatori ipotizzano che l'itraconazolo si sinergizzi con l'idrossiclorochina per indurre il sequestro del colesterolo nei lisosomi mentre inibisce l'autofagia inducendo così la morte cellulare attraverso l'ossidazione del colesterolo in eccesso e la disfunzione cellulare come risultato dell'inaccessibilità del colesterolo. Questo meccanismo può essere particolarmente potente nel cancro alla prostata sensibile agli androgeni in cui l'uso del colesterolo è destinato alla sintesi degli androgeni.

I trattamenti non castranti per BCR e carcinoma prostatico metastatico sono un'area di necessità insoddisfatta. Lo scopo di questo studio è valutare la tollerabilità, la sicurezza e l'efficacia dell'idrossiclorochina in combinazione con itraconazolo come strategia per ritardare il tempo di inizio dell'ADT negli uomini con carcinoma prostatico BCR.