Fáze I/II studie hydroxychlorochinu s itrakonazolem s biochemicky recidivujícím karcinomem prostaty (HITMAN-PC)

Stoupající PSA po léčbě definitivní prostatektomií nebo radiační terapií pro lokalizovaný karcinom prostaty představuje biochemický relaps (BCR), chorobný stav, pro který neexistuje konsenzus o optimální léčbě. U části mužů s BCR dojde k rozvoji metastatického onemocnění, ale mezi biochemickou recidivou a zjevnou klinickou progresí může uplynout delší doba. Ačkoli androgenní deprivační terapie (ADT) může prodloužit přežití bez metastáz, stojí za to značná morbidita. Vyvíjí se tedy značné úsilí k nalezení léčby, která může oddálit potřebu ADT při zachování kvality života u mužů s BCR rakovinou prostaty.

Bylo zjištěno, že inhibitory autofagie podávané v kombinaci s cytotoxickými činidly potlačují růst nádoru a spouštějí buněčnou smrt ve větší míře než samotná chemoterapie, a to jak in vitro, tak in vivo. Takové inhibitory zahrnují antimalarický lék chlorochin (CQ) a jeho derivát, hydroxychlorochin (HCQ). Celkově vzato může autofagie představovat hlavní mechanismus pro rezistenci na léčbu, a proto představuje potenciální nový terapeutický cíl. Navíc hydroxychlorochin vykázal mírnou aktivitu jako jediná látka u mužů s BCR rakovinou prostaty.

Antifungální lék itrakonazol prokázal určitou aktivitu u rakoviny prostaty. Tyto účinky jsou připisovány inhibičním účinkům na proliferaci endoteliálních buněk a angiogenezi, inhibici mTOR prostřednictvím účinků na intracelulární transport cholesterolu, inhibici hedgehog dráhy a indukci autofagie. Pokud jde o transport cholesterolu, itrakonazol způsobuje depleci cholesterolu v plazmatické membráně a zachycování cholesterolu v pozdních endozomech a lysozomech částečně prostřednictvím inhibice přenašeče cholesterolu NPC1.

Předklinické studie prokázaly zvýšenou smrt buněk rakoviny prostaty při léčbě itrakonazolem v kombinaci s hydroxychlorochinem. Tato léčba způsobuje dramatické zvýšení akumulace volného cholesterolu s fenotypem připomínajícím Niemann-Pickův syndrom, neurodegenerativní onemocnění charakterizované akumulací volného cholesterolu v pozdních endozomech/lysozomech v důsledku mutací v NPC1 a NPC2. Výzkumníci předpokládají, že itrakonazol synergizuje s hydroxychlorochinem, aby indukoval sekvestraci cholesterolu v lysozomech, zatímco inhibuje autofagii, čímž indukuje buněčnou smrt oxidací přebytečného cholesterolu a buněčnou dysfunkci v důsledku nedostupnosti cholesterolu. Tento mechanismus může být zvláště účinný u rakoviny prostaty citlivé na androgeny, kde je použití cholesterolu předurčeno pro syntézu androgenů.

Nekastrační léčba BCR a metastatického karcinomu prostaty je oblastí neuspokojené potřeby. Cílem této studie je posoudit snášenlivost, bezpečnost a účinnost hydroxychlorochinu v kombinaci s itrakonazolem jako strategie k oddálení doby do zahájení ADT u mužů s BCR karcinomem prostaty.