Vaiheen I/II tutkimus hydroksiklorokiinista itrakonatsolilla biokemiallisesti uusiutuvan eturauhassyövän kanssa (HITMAN-PC)

PSA:n nousu paikallisen eturauhassyövän lopullisen prostatektomian tai sädehoidon jälkeen edustaa biokemiallista relapsia (BCR), sairaustilaa, jonka optimaalisesta hoidosta ei ole yksimielisyyttä. Osalle miehistä, joilla on BCR, kehittyy metastaattinen sairaus, mutta biokemiallisen uusiutumisen ja ilmeisen kliinisen etenemisen välillä voi olla pidempi aika. Vaikka androgeenideprivaatioterapia (ADT) voi pidentää etäpesäkkeistä vapaata eloonjäämistä, se maksaa merkittävän sairastuvuuden. Näin ollen on meneillään merkittäviä ponnisteluja sellaisten hoitojen löytämiseksi, jotka voivat viivyttää ADT:n tarvetta ja säilyttää samalla BCR-eturauhassyöpää sairastavien miesten elämänlaadun.

Autofagian estäjien, jotka on annettu yhdessä sytotoksisten aineiden kanssa, on havaittu estävän kasvaimen kasvua ja laukaisevan solukuolemaa enemmän kuin pelkän kemoterapian sekä in vitro että in vivo. Tällaisia ​​estäjiä ovat malarialääke klorokiini (CQ) ja sen johdannainen, hydroksiklorokiini (HCQ). Kaiken kaikkiaan autofagia voi edustaa merkittävää hoitoresistenssin mekanismia ja siten edustaa mahdollista uutta terapeuttista kohdetta. Lisäksi hydroksiklorokiini on osoittanut vaatimatonta aktiivisuutta yksittäisenä aineena miehillä, joilla on BCR-eturauhassyöpä.

Sienilääke itrakonatsoli on osoittanut jonkin verran aktiivisuutta eturauhassyövän hoidossa. Nämä vaikutukset johtuvat inhiboivista vaikutuksista endoteelisolujen proliferaatioon ja angiogeneesiin, mTOR-estoon vaikutuksista solunsisäiseen kolesterolikauppaan, hedgehog-reitin estämiseen ja autofagian induktioon. Mitä tulee kolesterolikauppaan, itrakonatsoli aiheuttaa plasmamembraanin kolesterolin ehtymisen ja kolesterolin vangitsemisen myöhäisissä endosomeissa ja lysosomeissa osittain estämällä kolesterolin kuljettajaa NPC1.

Prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet eturauhassyöpäsolujen lisääntyneen kuoleman, kun itrakonatsolihoitoa käytetään yhdessä hydroksiklorokiinin kanssa. Tämä hoito lisää dramaattisesti vapaan kolesterolin kertymistä, jonka fenotyyppi muistuttaa Niemann-Pickin oireyhtymää, hermostoa rappeuttavaa sairautta, jolle on tunnusomaista vapaan kolesterolin kertyminen myöhäisiin endosomeihin/lysosomeihin NPC1- ja NPC2-mutaatioiden vuoksi. Tutkijat olettavat, että itrakonatsoli synergisoi hydroksiklorokiinin kanssa indusoidakseen kolesterolin sitoutumisen lysosomeihin samalla kun se estää autofagiaa, mikä indusoi solukuolemaa ylimääräisen kolesterolin hapettumisen kautta ja solujen toimintahäiriöitä, jotka johtuvat kolesterolin saavuttamattomuudesta. Tämä mekanismi voi olla erityisen tehokas androgeeniherkässä eturauhassyövässä, jossa kolesterolin käyttö on tarkoitettu androgeenisynteesiin.

Kastroimattomat hoidot BCR:n ja metastasoituneen eturauhassyövän hoidossa ovat alue, jota ei tarvitse tyydyttää. Tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida hydroksiklorokiinin siedettävyyttä, turvallisuutta ja tehoa yhdessä itrakonatsolin kanssa strategiana viivyttää ADT:n alkamista miehillä, joilla on BCR-eturauhassyöpä.