Радиоиммунотерапия перед цистэктомией при местнораспространенном уротелиальном раке мочевого пузыря (RACE IT)

Критерии включения:

1. Гистологически подтвержденный местно-распространенный рак мочевого пузыря (cT3/4 cN0/N+ cM0)

   1. Уротелиальный рак с уротелиальной дифференцировкой не менее 10% (за исключением наличия мелкоклеточной дифференцировки, которая не допускается ни в каком процентном соотношении)
   2. Гистологическое доказательство мышечной инвазии в образце TUR-B: ≥ pT2
   3. Признаки местно-распространенного рака мочевого пузыря (должно быть хотя бы одно из следующего):

   я. cT3/4 при визуализирующих исследованиях (утолщение стенки мочевого пузыря или инфильтрация околопузырной жировой клетчатки/близлежащих органов)

   II. Наличие гидронефроза (или состояние после нефростомии/мочеточникового стента из-за гидронефроза)

   III. Тазовые лимфатические узлы ≥ 8 мм по короткой оси

2. Неприемлемость неоадъювантной химиотерапии на основе цисплатина по любому из следующих критериев:

   1. Клиренс креатинина (по формуле Кокрофта-Голта) < 60 мл/мин.
   2. Потеря слуха ≥ 2 степени (CTCAE версии 4)
   3. Периферическая невропатия ≥ степени 2 (CTCAE версии 4)
   4. Оценка эффективности ECOG 2
3. Субъекты, которые подходят для цисплатина, могут быть кандидатами, если они отказываются от доступной неоадъювантной химиотерапии на основе цисплатина, несмотря на то, что исследователь проинформировал их о вариантах лечения. Отказ субъекта должен быть тщательно задокументирован.
4. Подходит для радикальной цистэктомии
5. ЭКОГ 0 - 2
6. Расчетная продолжительность жизни > 6 месяцев

7. Адекватная функция костного мозга, печени и почек:

   1. Лейкоциты ≥ 2000/мкл
   2. Нейтрофилы ≥ 1500/мкл
   3. Тромбоциты ≥ 100 × 103/мкл
   4. Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
   5. АСТ ≤ 3 × ВГН
   6. АЛТ ≤ 3 × ВГН
   7. Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН (за исключением участников с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин может быть < 3,0 мг/дл)
   8. СКФ ≥ 15 мл/мин без гидронефроза. В случае гидронефроза дренирование должно быть выполнено до включения, предпочтительно через нефростому, в качестве альтернативы, путем установки мочеточникового стента. Используйте измеренный клиренс креатинина или предполагаемый клиренс (формула Кокрофта-Голта):
   9. Женский CrCl = [(140 - возраст в годах) × вес в кг × 0,85] / [72 × креатинин сыворотки в мг/дл] ​​ii. CrCl у мужчин = [(140 - возраст в годах) × вес в кг × 1,00] / [72 × креатинин сыворотки в мг/дл]

8. Информированное согласие:

   1. Участники должны были поставить дату и подпись в утвержденной IEC письменной форме информированного согласия в соответствии с нормативными и институциональными рекомендациями. Это должно быть получено до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, которые не являются частью обычного ухода за участниками.
   2. Участники должны быть готовы и способны соблюдать запланированные визиты, график лечения, лабораторные анализы и другие требования исследования.
9. Масса тела 35 кг - 160 кг
10. Пациентки женского пола, способные к деторождению, должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность до начала исследования.
11. Женщины детородного возраста (WOCBP) и мужчины (ведущие половую жизнь с WOCBP) должны использовать любой метод контрацепции с частотой неудач менее 1% в год (см. Приложение 15.7). Эти пациенты будут проинструктированы о соблюдении контрацепции в период между включением в исследование и хирургическим вмешательством (что приводит к бесплодию). Женщинам, не способным к деторождению (т. е. в постменопаузе или хирургически бесплодным), а также бесплодным мужчинам не требуются средства контрацепции. Если пациенты не подвергаются хирургическому вмешательству или в редком случае цистэктомии с сохранением фертильности, следует использовать эффективную контрацепцию в течение как минимум 5 месяцев после приема последней дозы ниволумаба. В последнем случае при WOCBP в конце 5-месячного возраста требуется сывороточный тест на беременность.

Критерий исключения:

1. Метастатическое заболевание определяется как отдаленные метастазы или подозрительные лимфатические узлы (> 10 мм по короткой оси) за пределами таза (явно выше бифуркации аорты) с использованием критериев RECIST 1.1. Увеличенные лимфатические узлы в области таза ниже или в области бифуркации аорты НЕ являются критерием исключения, независимо от размера.
2. Предшествующая химиотерапия перед лечением (не включая внутрипузырную химиотерапию)
3. Предшествующая лучевая терапия таза
4. Активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание (за исключением: витилиго, аллергического ринита/астмы, сахарного диабета 1 типа, остаточного гипотиреоза из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориаза, не требующего системного лечения, или состояний, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера)
5. Иммуносупрессивная терапия кортикостероидами или другими препаратами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата (исключая: ингаляционные или местные стероиды и заместительные дозы надпочечников разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания)
6. Экспериментальная терапия или клиническое исследование на момент включения или в предыдущие 4 недели
7. Предшествующее лечение антителами к PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CTLA-4 или любым другим антителом или лекарственным средством, специально направленным на костимуляцию Т-клеток или пути иммунных контрольных точек (за исключением терапии БЦЖ). )
8. Любое неконтролируемое или тяжелое сердечно-сосудистое или легочное заболевание, определенное исследователем, в том числе i) функциональная классификация NYHA III или IV, застойная сердечная недостаточность, нестабильная или плохо контролируемая стенокардия, неконтролируемая гипертензия, серьезная аритмия или инфаркт миокарда в предшествующие 12 месяцев до включения; ii) Субъекты с интерстициальным заболеванием легких, которое является симптоматическим или может помешать выявлению или лечению подозреваемого легочного токсического действия, связанного с лекарственным средством.
9. Терминальная стадия заболевания почек определяется как СКФ < 15 мл/мин или потребность в диализе при отсутствии гидронефроза. В случае гидронефроза дренирование должно быть выполнено до включения, предпочтительно через нефростому, в качестве альтернативы, путем установки мочеточникового стента.
10. Тромбоэмболические события, такие как легочная эмболия или апоплексия в предыдущие 3 месяца
11. Другие активные опухолевые заболевания (не включая базально-клеточный рак кожи, рак in situ шейки матки и случайный рак предстательной железы). Опухоль считается неактивной после лечебной терапии и наблюдения в течение 5 лет без патологических изменений.
12. Среднее или обширное хирургическое вмешательство или травма в предшествующие 4 недели (не включая трансуретральную резекцию мочевого пузыря, нефростомию, стентирование мочеточника или биопсию)
13. Неконтролируемое и серьезное соматическое или психическое заболевание
14. Возраст < 18 лет
15. Пациент с любой значительной историей несоблюдения медицинских режимов или с неспособностью дать надежное информированное согласие.
16. Пациент, заключенный в тюрьму или принудительно помещенный в лечебное учреждение по распоряжению суда или властями [§ 40 Abs. 1 изн. 3 изн. 4 АМГ].
17. Пациенты, которые не могут дать согласие, потому что они не понимают характера, значения и последствий клинического исследования и, следовательно, не могут сформировать рациональное намерение в свете фактов [§ 40 Abs. 1 изн. 3 изн. 3а АМГ].
18. Субъекты женского пола, которые беременны, кормят грудью или пациенты мужского/женского пола детородного возраста, которые не используют эффективный метод контроля над рождаемостью (частота неудач менее 1% в год). [Допустимыми методами контрацепции являются: имплантаты, инъекционные контрацептивы, комбинированные оральные контрацептивы, внутриматочные пессарии (только гормональные устройства), половое воздержание или вазэктомия партнера, см. Приложение 15.7.].
19. Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 30 дней до включения или 7 периодов полураспада ранее использовавшегося исследуемого препарата, в зависимости от того, что дольше.
20. Повышенная чувствительность к ниволумабу или любому из его вспомогательных веществ.
21. Предшествующая трансплантация органов
22. Положительный результат теста на гепатит B или C указывает на острую или хроническую инфекцию.
23. Положительный тест на ВИЧ или синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД)
24. Серьезное или неконтролируемое заболевание или активная инфекция, которые, по мнению исследователя, могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании, введением исследуемого препарата, или могут ухудшить способность пациента получать протокольную терапию.
25. Желудочно-кишечные расстройства, особенно с высоким риском перфорации или образования свищей, включая i) активную язвенную болезнь или активное воспалительное заболевание кишечника (в т.ч. язвенный колит и болезнь Крона), дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит во время скрининга и/или ii) история абдоминального свища или перфорации кишечника в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.