Radioimmunoterapia prima della cistectomia nel carcinoma uroteliale della vescica localmente avanzato (RACE IT)

Criterio di inclusione:

1. Cancro della vescica localmente avanzato, confermato istologicamente (cT3/4 cN0/N+ cM0)

   1. Cancro uroteliale con almeno il 10% di differenziazione uroteliale (esclusa la presenza di differenziazione a piccole cellule, che non è consentita in nessuna percentuale)
   2. Prova istologica di invasione muscolare nel campione TUR-B: ≥ pT2
   3. Segni di carcinoma della vescica localmente avanzato (deve essere presente almeno uno dei seguenti):

   io. cT3/4 negli studi di imaging (ispessimento della parete della vescica o infiltrazione del grasso perivescicale/organi adiacenti)

   ii. Presenza di idronefrosi (o stato post nefrostomia/stent ureterale dovuto a idronefrosi)

   iii. Linfonodi pelvici ≥ 8 mm in asse corto

2. Inammissibilità alla chemioterapia neoadiuvante a base di cisplatino a causa di uno qualsiasi dei seguenti criteri:

   1. Clearance della creatinina (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault) < 60 ml/min
   2. Perdita dell'udito ≥ grado 2 (CTCAE versione 4)
   3. Neuropatia periferica ≥ grado 2 (CTCAE versione 4)
   4. Punteggio di prestazione ECOG 2
3. I soggetti idonei per il cisplatino possono essere candidati se rifiutano la chemioterapia neoadiuvante a base di cisplatino, nonostante siano stati informati dallo sperimentatore sulle opzioni terapeutiche. Il rifiuto del soggetto deve essere accuratamente documentato.
4. Idoneo per cistectomia radicale
5. ECOG 0 - 2
6. Aspettativa di vita stimata > 6 mesi

7. Adeguata funzionalità di midollo osseo, fegato e reni:

   1. GB ≥ 2000/μL
   2. Neutrofili ≥ 1500/μL
   3. Piastrine ≥ 100 × 103/μL
   4. Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
   5. AST ≤ 3 × ULN
   6. ALT ≤ 3 × ULN
   7. Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN (eccetto nei partecipanti con sindrome di Gilbert, che possono avere bilirubina totale < 3,0 mg/dL)
   8. GFR ≥ 15 mL/min senza idronefrosi. In caso di idronefrosi, il drenaggio deve essere eseguito prima dell'inclusione preferibilmente mediante nefrostomia, in alternativa mediante posizionamento di uno stent ureterale. Utilizzare la clearance della creatinina misurata o la clearance stimata (formula di Cockcroft-Gault):
   9. CrCl femminile = [(140 - età in anni) × peso in kg × 0,85] / [72 x creatinina sierica in mg/dL] ii. CrCl maschile = [(140 - età in anni) × peso in kg × 1,00] / [72 x creatinina sierica in mg/dL]

8. Consenso informato:

   1. I partecipanti devono aver firmato e datato un modulo di consenso informato scritto approvato dall'IEC in conformità con le linee guida normative e istituzionali. Questo deve essere ottenuto prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata al protocollo che non fa parte della normale cura del partecipante.
   2. I partecipanti devono essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il programma di trattamento, i test di laboratorio e altri requisiti dello studio
9. Peso corporeo 35 kg - 160 kg
10. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo prima dell'inizio della sperimentazione.
11. Le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini (che sono sessualmente attivi con WOCBP) devono usare qualsiasi metodo contraccettivo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno (vedi Appendice 15.7). Questi pazienti saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per il periodo tra l'inclusione nello studio e l'intervento chirurgico (che porta alla sterilità). Le donne che non sono in età fertile (cioè che sono in postmenopausa o sterilizzate chirurgicamente) così come gli uomini sterili non necessitano di contraccezione. Se i pazienti non vengono sottoposti a intervento chirurgico o nel raro caso di cistectomia che preserva la fertilità, deve essere utilizzata una contraccezione efficace per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di Nivolumab. In quest'ultimo caso è richiesto il test di gravidanza su siero in WOCBP alla fine dei 5 mesi.

Criteri di esclusione:

1. Malattia metastatica definita come metastasi a distanza o linfonodi sospetti (> 10 mm sull'asse corto) al di fuori della pelvi (chiaramente al di sopra della biforcazione aortica) utilizzando i criteri RECIST 1.1. I linfonodi ingrossati nella pelvi sottostante o alla biforcazione aortica NON sono criteri di esclusione indipendentemente dalle dimensioni.
2. Precedente chemioterapia prima del trattamento (esclusa la chemioterapia intravescicale)
3. Precedente radioterapia del bacino
4. Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta (esclusi: vitiligine, rinite allergica/asma, diabete mellito di tipo 1, ipotiroidismo residuo dovuto a una condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un trigger esterno)
5. Trattamento immunosoppressivo con corticosteroidi o altri farmaci entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio (esclusi: steroidi per via inalatoria o topica e dosi sostitutive surrenali sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva)
6. Terapia sperimentale o sperimentazione clinica al momento dell'inclusione o nelle 4 settimane precedenti
7. Precedente trattamento con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint immunitario (esclusa la terapia con BCG )
8. Qualsiasi malattia cardiovascolare o polmonare non controllata o grave determinata dallo sperimentatore, inclusi i) classificazione funzionale NYHA III o IV, insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile o scarsamente controllata, ipertensione non controllata, aritmia grave o infarto miocardico nei precedenti 12 mesi prima dell'inclusione; ii) Soggetti con malattia polmonare interstiziale che è sintomatica o può interferire con l'individuazione o la gestione di sospetta tossicità polmonare correlata al farmaco.
9. Malattia renale allo stadio terminale definita come GFR < 15 ml/min o necessità di dialisi in assenza di idronefrosi. In caso di idronefrosi, il drenaggio deve essere eseguito prima dell'inclusione preferibilmente mediante nefrostomia, in alternativa mediante posizionamento di uno stent ureterale.
10. Eventi tromboembolici come embolia polmonare o apoplessia nei 3 mesi precedenti
11. Altre malattie tumorali attive (esclusi carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma in situ della cervice e carcinoma prostatico incidentale). Il tumore è considerato non attivo dopo terapia curativa e 5 anni di follow-up senza riscontri patologici.
12. Chirurgia o trauma da medio a esteso nelle 4 settimane precedenti (escluse resezione vescicale transuretrale, nefrostomia o stent ureterale o biopsia)
13. Malattia somatica o mentale incontrollata e grave
14. Età < 18 anni
15. Paziente con una storia significativa di non conformità ai regimi medici o con incapacità di concedere un consenso informato affidabile.
16. Paziente che è stato incarcerato o istituzionalizzato involontariamente per ordine del tribunale o dalle autorità [§ 40 Abs. 1 S. 3 n. 4AMG].
17. I pazienti che non sono in grado di acconsentire perché non comprendono la natura, il significato e le implicazioni della sperimentazione clinica e quindi non possono formare un'intenzione razionale alla luce dei fatti [§ 40 Abs. 1 S. 3 n. 3a AMG].
18. Soggetti di sesso femminile in gravidanza, allattamento o pazienti maschi/femmine in età fertile che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite (tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno). [Metodi contraccettivi accettabili sono: impianti, contraccettivi iniettabili, contraccettivi orali combinati, pessari intrauterini (solo dispositivi ormonali), astinenza sessuale o vasectomia del partner, vedere Appendice 15.7.].
19. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale negli ultimi 30 giorni prima dell'inclusione o 7 emivite del farmaco di prova utilizzato in precedenza, a seconda di quale sia il più lungo.
20. Ipersensibilità al Nivolumab o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
21. Pregresso trapianto di organi
22. Risultato positivo del test per l'epatite B o C che indica un'infezione acuta o cronica.
23. Test HIV positivo o sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS)
24. Disturbo medico grave o incontrollato o infezione attiva che, secondo l'opinione dello sperimentatore, può aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio, alla somministrazione del farmaco in studio o comprometterebbe la capacità del paziente di ricevere la terapia del protocollo
25. Disturbi gastrointestinali, in particolare quelli ad alto rischio di perforazione o formazione di fistole, inclusi i) ulcera peptica attiva o malattia infiammatoria intestinale attiva (incl. colite ulcerosa e morbo di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite sintomatica o appendicite durante lo screening e/o ii) anamnesi di fistola addominale o perforazione intestinale nei 6 mesi precedenti la prima dose del trattamento in studio.