Radioimmunoterapia przed cystektomią w miejscowo zaawansowanym raku urotelialnym pęcherza moczowego (RACE IT)

Kryteria przyjęcia:

1. Potwierdzony histologicznie, miejscowo zaawansowany rak pęcherza moczowego (cT3/4 cN0/N+ cM0)

   1. Rak urotelialny z co najmniej 10% zróżnicowaniem nabłonkowym (z wyłączeniem obecności różnicowania drobnokomórkowego, co jest niedopuszczalne w żadnym procencie)
   2. Histologiczne potwierdzenie inwazji mięśnia w próbce TUR-B: ≥ pT2
   3. Oznaki miejscowo zaawansowanego raka pęcherza moczowego (musi mieć zastosowanie co najmniej jedno z poniższych):

   I. cT3/4 w badaniach obrazowych (pogrubienie ściany pęcherza moczowego lub naciek tłuszczu okołopęcherzowego/narządy sąsiednie)

   II. Obecność wodonercza (lub stan po nefrostomii / stentowaniu moczowodu z powodu wodonercza)

   iii. Węzły chłonne miednicy ≥ 8 mm w osi krótkiej

2. Brak kwalifikacji do neoadiuwantowej chemioterapii opartej na cisplatynie z powodu któregokolwiek z poniższych kryteriów:

   1. Klirens kreatyniny (stosując wzór Cockcrofta-Gaulta) < 60 ml/min
   2. Ubytek słuchu ≥ stopnia 2 (CTCAE wersja 4)
   3. Neuropatia obwodowa ≥ stopnia 2 (CTCAE wersja 4)
   4. Wynik wydajności ECOG 2
3. Osoby kwalifikujące się do cisplatyny mogą być kandydatami, jeśli odmówią dostępnej neoadjuwantowej chemioterapii opartej na cisplatynie, pomimo poinformowania przez badacza o możliwościach leczenia. Odmowa podmiotu musi być dokładnie udokumentowana.
4. Kwalifikuje się do radykalnej cystektomii
5. ECOG 0 - 2
6. Szacunkowa długość życia > 6 miesięcy

7. Odpowiednia funkcja szpiku kostnego, wątroby i nerek:

   1. WBC ≥ 2000/μl
   2. Neutrofile ≥ 1500/μl
   3. Płytki krwi ≥ 100 × 103/μl
   4. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
   5. AspAT ≤ 3 × GGN
   6. AlAT ≤ 3 × GGN
   7. Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × GGN (z wyjątkiem uczestników z zespołem Gilberta, u których bilirubina całkowita może mieć < 3,0 mg/dl)
   8. GFR ≥ 15 ml/min bez wodonercza. W przypadku wodonercza należy wykonać drenaż przed założeniem, najlepiej przez nefrostomię, alternatywnie przez założenie stentu do moczowodu. Użyj zmierzonego klirensu kreatyniny lub szacunkowego klirensu (wzór Cockcrofta-Gaulta):
   9. CrCl u kobiet = [(140 – wiek w latach) × masa ciała w kg × 0,85] / [72 x kreatynina w surowicy w mg/dl] ii. CrCl u mężczyzn = [(140 - wiek w latach) × waga w kg × 1,00] / [72 x kreatynina w surowicy w mg/dl]

8. Świadoma zgoda:

   1. Uczestnicy muszą podpisać i opatrzyć datą pisemny formularz świadomej zgody zatwierdzony przez IEC zgodnie z wytycznymi regulacyjnymi i instytucjonalnymi. Należy to uzyskać przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, które nie są częścią normalnej opieki nad uczestnikiem.
   2. Uczestnicy muszą być chętni i zdolni do przestrzegania zaplanowanych wizyt, harmonogramu leczenia, badań laboratoryjnych i innych wymagań badania
9. Masa ciała 35 kg - 160 kg
10. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy przed rozpoczęciem badania.
11. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) i mężczyźni (aktywni seksualnie z WOCBP) muszą stosować każdą metodę antykoncepcji, której odsetek niepowodzeń wynosi mniej niż 1% rocznie (patrz Załącznik 15.7). Pacjentki te zostaną pouczone o przestrzeganiu antykoncepcji w okresie między włączeniem do badania a operacją (która prowadzi do bezpłodności). Kobiety, które nie są w wieku rozrodczym (tj. które są po menopauzie lub są sterylne chirurgicznie) oraz niepłodni mężczyźni nie wymagają antykoncepcji. Jeśli pacjentka nie jest poddawana zabiegowi chirurgicznemu lub w rzadkich przypadkach cystektomii z zachowaniem płodności należy stosować skuteczną antykoncepcję przez co najmniej 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki niwolumabu. W tym ostatnim przypadku w WOCBP wymagane jest wykonanie testu ciążowego z surowicy pod koniec 5. miesiąca życia.

Kryteria wyłączenia:

1. Choroba przerzutowa zdefiniowana jako odległe przerzuty lub podejrzane węzły chłonne (> 10 mm w osi krótkiej) poza miednicą (wyraźnie powyżej rozwidlenia aorty) według kryteriów RECIST 1.1. Powiększone węzły chłonne w miednicy poniżej lub przy rozwidleniu aorty NIE są kryterium wykluczenia niezależnie od wielkości.
2. Wcześniejsza chemioterapia przed leczeniem (z wyłączeniem chemioterapii dopęcherzowej)
3. Wcześniejsza radioterapia miednicy
4. Czynna, rozpoznana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna (z wyłączeniem: bielactwa, alergicznego nieżytu nosa/astmy, cukrzycy typu 1, resztkowej niedoczynności tarczycy spowodowanej chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycy niewymagającej leczenia ogólnoustrojowego lub stanów, których nie oczekuje się nawrotu w przypadku braku wyzwalacza zewnętrznego)
5. Leczenie immunosupresyjne kortykosteroidami lub innymi lekami w ciągu 14 dni od podania badanego leku (z wyłączeniem: sterydów wziewnych lub miejscowych oraz dawek zastępczych nadnerczy są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej)
6. Terapia eksperymentalna lub badanie kliniczne w momencie włączenia lub w ciągu ostatnich 4 tygodni
7. Wcześniejsze leczenie przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CTLA-4 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem swoiście ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub szlaki immunologicznego punktu kontrolnego (z wyłączeniem terapii BCG )
8. Jakakolwiek niekontrolowana lub ciężka choroba układu krążenia lub płuc określona przez badacza, w tym i) klasyfikacja czynnościowa NYHA III lub IV, zastoinowa niewydolność serca, niestabilna lub słabo kontrolowana dusznica bolesna, niekontrolowane nadciśnienie, poważne zaburzenia rytmu serca lub zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 12 miesięcy przed włączeniem; ii) Osobnicy ze śródmiąższową chorobą płuc, która jest objawowa lub może przeszkadzać w wykrywaniu lub leczeniu podejrzewanej toksyczności płucnej związanej z lekiem.
9. Schyłkowa niewydolność nerek zdefiniowana jako GFR < 15 ml/min lub konieczność dializy przy braku wodonercza. W przypadku wodonercza należy wykonać drenaż przed założeniem, najlepiej przez nefrostomię, alternatywnie przez założenie stentu do moczowodu.
10. Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, takie jak zatorowość płucna lub apopleksja w ciągu ostatnich 3 miesięcy
11. Inna aktywna choroba nowotworowa (z wyłączeniem raka podstawnokomórkowego skóry, raka in situ szyjki macicy i przypadkowego raka gruczołu krokowego). Guz jest uważany za nieaktywny po terapii leczniczej i 5 latach obserwacji bez zmian patologicznych.
12. Średnio rozległy zabieg chirurgiczny lub uraz w ciągu ostatnich 4 tygodni (z wyłączeniem przezcewkowej resekcji pęcherza moczowego, nefrostomii lub stentu moczowodu lub biopsji)
13. Niekontrolowana i poważna choroba somatyczna lub psychiczna
14. Wiek < 18 lat
15. Pacjent z jakąkolwiek znaczącą historią nieprzestrzegania schematów medycznych lub niezdolnością do wyrażenia wiarygodnej świadomej zgody.
16. Pacjent, który został umieszczony w zakładzie karnym lub przymusowo umieszczony w zakładzie karnym na mocy postanowienia sądu lub władz [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4AMG].
17. Pacjenci, którzy nie są w stanie wyrazić zgody, ponieważ nie rozumieją natury, znaczenia i implikacji badania klinicznego, a zatem nie mogą sformułować racjonalnego zamiaru w świetle faktów [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].
18. Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub kobiety/mężczyźni w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcji (wskaźnik niepowodzeń mniejszy niż 1% rocznie). [Dopuszczalne metody antykoncepcji to: implanty, środki antykoncepcyjne w zastrzykach, złożone doustne środki antykoncepcyjne, pessaria wewnątrzmaciczne (tylko urządzenia hormonalne), wstrzemięźliwość seksualna lub wazektomia partnera, patrz Załącznik 15.7.].
19. Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu ostatnich 30 dni przed włączeniem lub 7 okresów półtrwania wcześniej stosowanego leku próbnego, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.
20. Nadwrażliwość na niwolumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
21. Przeszczep narządu w przeszłości
22. Pozytywny wynik testu na wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C wskazujący na ostrą lub przewlekłą infekcję.
23. Pozytywny test na HIV lub zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS)
24. Poważne lub niekontrolowane zaburzenie medyczne lub aktywna infekcja, które w opinii badacza mogą zwiększyć ryzyko związane z udziałem w badaniu, podawaniem badanego leku lub osłabić zdolność pacjenta do otrzymywania terapii zgodnej z protokołem
25. Zaburzenia żołądka i jelit, szczególnie te z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki, w tym i) czynna choroba wrzodowa lub czynne zapalenie jelit (w tym wrzodziejące zapalenie jelita grubego i choroba Leśniowskiego-Crohna), zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego podczas badania przesiewowego i/lub ii) przetoka brzuszna lub perforacja jelita w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.