Иммунотерапия +/- ингибитор EGFR при прогрессирующем/метастатическом cSCC: борьба с первичной и вторичной резистентностью (I-Tackle)

Заболеваемость плоскоклеточным раком кожи (пКРК) в последние годы увеличивается. Прогноз при этих опухолях, как правило, благоприятный, большинство пациентов излечиваются с помощью местной терапии, за исключением небольшого процента (менее 10% случаев) с рецидивом, не поддающимся хирургическому вмешательству или лучевой терапии, или с отдаленными метастазами. Существует лишь ограниченное количество клинических факторов риска, способных отличить агрессивное поражение при его появлении (размер > 2 см, периневральная инвазия (ПНИ) или выход за пределы подкожных тканей). Американский объединенный комитет по раку (AJCC) добавил агрессивные признаки cSCC, которые приводят к отодвиганию болезни на задний план и связаны с повышенным риском рецидива или метастазирования, включая инвазию в кость, или наличие по крайней мере двух факторов высокого риска, таких как плохая дифференцировка , PNI, инвазия более 2 мм, возникновение в месте высокого риска (например, ухо или губа) или уровень Кларка больше или равный 4.

Неизлечимые рецидивы чаще всего локализуются в области головы и шеи (80% случаев) и нередко носят обезображивающий характер, а метастазы могут поражать лимфатические узлы, легкие, печень или кости. Вероятность метастазирования при плоскоклеточном раке кожи колеблется от 2% до 10% в зависимости от серии и учитываемых факторов риска. Химиотерапия предназначена для случаев рецидива или отдаленных метастазов с паллиативной целью. Наиболее часто используются комбинации препаратов на основе цисплатина в сочетании с блеомицином, метотрексатом, 5-фторурацилом, антрациклином или с цис-ретиноевой кислотой и альфа-интерфероном.

Тем не менее, клинические ответы ограничены, поэтому подчеркивается медицинская необходимость, существующая при рецидивирующем плоскоклеточном раке кожи, не поддающемся местной терапии, или при метастатическом заболевании.

Роль иммуносупрессии в патогенезе ПКР кожи хорошо известна; однако существуют лишь ограниченные данные о возможности лечения этого заболевания путем восстановления иммунной активности против раковых клеток. В связи с этим необходимо получить больше информации об экспрессии и роли пути PD-L1:PD1 в ПКР кожи, являющегося одним из наиболее привлекательных в лечении рака.

Фактически, иммуноонкологические агенты, нацеленные на ингибиторы контрольных точек, такие как рецептор запрограммированной смерти-1 (PD-1) или его лиганд PD-L1, являются очень многообещающими новыми противораковыми препаратами, а эффективность коррелирует с экспрессией PD-L1 в различных типах опухолей. Чтобы обеспечить трансляционную основу для возможного использования ингибиторов PD1/PD-L1 при cSCC, Sharper et al. изучили характер экспрессии PD-L1 в опухолевых клетках и инфильтрирующих опухоль лейкоцитах (TIL), а также долю CD8+ T - клетки и соотнесли эти данные с клинико-патологическими характеристиками больных. При пороговом значении ≥ 5% 10,3% опухолей и 42,7% TIL были положительными на PD-L1. Тяжесть воспаления положительно коррелировала с экспрессией PD-L1 как в опухоли, так и в TIL, а экспрессия PD-L1 в опухолевых клетках была связана с наличием внутриопухолевых клеток CD8+. Кроме того, на экспрессию PD-L1 влияло расположение опухоли: cSCC, расположенные на участках, подверженных воздействию солнца (66,2%), показали более высокую экспрессию PD-L1 в TIL по сравнению с cSCC, вырезанными на участках тела, не подвергавшихся воздействию солнца. .

Хербст и др. недавно показали, что при множественных типах рака наблюдается ответ на лечение ингибитором PD-L1, особенно когда PD-L1 экспрессируется TIL, поэтому экспрессия PD-L1 в большинстве TIL при cSCC обеспечивает доклиническое обоснование использования ингибиторов PD-1.

С другой стороны, показано, что иммуногистохимическая (ИГХ) экспрессия EGFR в ПКР кожи составляет более 80%. Однако, учитывая небольшое количество проанализированных рецидивирующих/метастатических поражений, существует лишь небольшое количество данных по этому параметру. Было показано, что первичные поражения, связанные с последующим метастазированием, с большей вероятностью избыточно экспрессируют EGFR по сравнению с неповторяющимися поражениями. Следовательно, этот путь представляет собой потенциально ценную мишень для лечения распространенного заболевания. Более того, экспрессия HER2 распространена при плоскоклеточном раке кожи, о чем сообщалось с высокой частотой, даже в небольших исследованиях. Коэкспрессия EGFR, HER2 и HER3 присутствует в SCC кожи, но не в нормальной коже, и это может быть связано со злокачественным фенотипом.

Терапия против EGFR при cSCC была изучена в исследованиях фазы II, с цетуксимабом и панитумумабом при нерезектабельном или метастатическом состоянии, с гефитинибом при потенциально излечимом заболевании и в других сообщениях о случаях.

Было показано, что гефитиниб EGFR-TKI снижает экспрессию PD-L1 как при чувствительном к EGFR-TKI, так и при приобретенном резистентном немелкоклеточном раке легкого in vitro и in vivo, что обеспечивает новый противоопухолевый механизм для комбинации EGFR-TKI. и иммунотерапия.

Поскольку ответы только на цетуксимаб ограничены и недолговечны, необходимо повысить частоту ответов и, во вторую очередь, продолжительность ответов. Есть предположения о возможной роли агента против EGFR в борьбе с резистентностью к ингибиторам контрольных точек. Фактически, подавление передачи сигналов EGFR снижает сверхэкспрессию PD-L1 на опухолевых клетках (возможный механизм устойчивости к иммунотерапии), тем самым уменьшая процесс ускользания от иммунного ответа. Более того, активация пути EGFR участвует в подавлении иммунного ответа посредством активации Treg или снижения уровня хемоаттрактантов Т-клеток.

Недавно моноклональное антитело против PD-1, используемое у пациентов с нерезектабельным местнораспространенным или метастатическим cSCC, показало активность и переносимый профиль токсичности.

После подтверждения критериев включения/исключения пациент будет получать пембролизумаб в дозе 200 мг каждые 3 недели.

Первая оценка: через 9 недель после начала лечения пациент будет оценен клинически и рентгенологически, если это необходимо.

В случае контроля заболевания (SD/PR/CR) пациент будет продолжать получать только пембролизумаб и через 6 недель будет оцениваться клинически и рентгенологически, если указано.

В случае прогрессирования заболевания при первом обследовании, чтобы избежать ложного прогрессирования заболевания, пациент должен повторить обследование (подтверждающее) не менее чем через 4 недели; если болезнь Паркинсона подтверждена, то пациент будет получать цетуксимаб (нагрузочная доза 400 мг/см, затем 250 мг/см в 1, 8 и 15 день 3-недельной схемы) в дополнение к пембролизумабу.

Вторая и последующие оценки: после первой оценки каждая повторная оценка будет проводиться каждые 6 недель.

В случае ответа заболевания (PR/CR) пациент будет продолжать получать только пембролизумаб.

В случае стабильного заболевания или прогрессирования пациент должен повторить оценку не менее чем через 4 недели (подтверждающая); в случае подтвержденной стабильности или БП пациент будет получать цетуксимаб (нагрузочная доза 400 мг/см, затем 250 мг/см в день 1,8 3-недельной схемы) в дополнение к пембролизумабу, чтобы устранить первичный недостаток реакция на иммунотерапевтический препарат.

В случае прогрессирования после начальной реакции заболевания пациент будет получать цетуксимаб (нагрузочная доза 400 мг/см, затем 250 мг/см в день 1, 8, 15 3-недельного графика) в дополнение к пембролизумабу, чтобы обратить вспять приобретенная устойчивость к иммунотерапевтическому препарату.

Через 6 недель комбинированного лечения (пембролизумаб + цетуксимаб) будет проведена первая клиническая/радиологическая оценка. В случае отсутствия ответа (PR или CR) в течение 4 недель будет проведена еще одна оценка. В случае подтвержденного отсутствия ответа на комбинированное лечение пациент будет окончательно исключен из исследования, так как баланс возможной токсичности лечения против его недостаточной эффективности не является более благоприятным.

Оценка будет проводиться в соответствии с ir-RECIST. Частичный ответ будет рассматриваться в любое время в соответствии с ir-RECIST при снижении опухолевой массы на ≥50% по сравнению с первой оценкой при включении в исследование для каждой схемы лечения. Первые 6 пациентов, получавших комбинацию пембролизумаба и цетуксимаба, будут проходить лечение в рамках вводной когорты по безопасности.

Вводную группу по безопасности будут включать 6 пациентов, получавших внутривенное вливание цетуксимаба в дозе 250 мг/см (после нагрузочной дозы 400 мг/см) еженедельно плюс стандартную дозу пембролизумаба. Эти первые 6 пациентов будут наблюдаться в течение 4 недель на предмет токсичности, ограничивающей дозу (DLT), прежде чем будут включены дополнительные пациенты.

Если DLT будет наблюдаться не более чем у 1 из 6 пациентов, исследование продолжится с включением субъектов в оставшуюся часть фазы II исследования. В противном случае 6 дополнительных пациентов будут зарегистрированы на уровне дозы -1 (200 мг/см).

Если будет наблюдаться не более одного DLT, то в фазу II будут зачислены пациенты на уровне дозы -1 (200 мг) для общего ожидаемого количества начислений.

Если ДЛТ будет наблюдаться более чем у 1 из 6 пациентов, 6 дополнительных пациентов будут зарегистрированы на уровне дозы -2 (150 мг).

Если при этом уровне дозы будет наблюдаться не более одного DLT, то в фазу II будут зачислены пациенты с уровнем дозы -2 (150 мг) для общего ожидаемого количества начислений. В противном случае комбинация 2 препаратов будет считаться нецелесообразной в популяции с таким заболеванием.

Чтобы закрепить эти данные по безопасности, после того, как 6 пациентов закончат лечение определенной дозой без более чем одного DLT, остальные 6 пациентов будут проанализированы в целях безопасности без необходимости прекращения регистрации. В случае, если у 12 пролеченных пациентов в глобальном масштабе произойдет 3 или более DLT, тогда в исследование будет включено еще 6 пациентов с более низким уровнем дозы с указанными выше правилами.

Основная цель(и) и гипотеза(ы):

(1) Цель: Увеличение частоты кумулятивного ответа (PR + CR), полученного при применении одного агента или комбинированной стратегии (пембролизумаб отдельно или пембролизумаб + ингибирующий EGFR агент) по сравнению с монотерапией анти-EGFR агентом.

Гипотеза: этот подход будет считаться эффективным, если кумулятивный показатель ответа составляет не менее 45%, с увеличением на 17% по сравнению с предыдущим исследованием с цетуксимабом при том же заболевании, при котором частота ответа составила 28%.

Вторичная цель(и) и гипотеза(ы)

• Соблюдение режима лечения и безопасность
• Борьба с болезнью (SD + PR + CR) как лучший ответ, полученный с помощью одного агента или комбинации
• Выживаемость без прогрессирования (PFS) и общая выживаемость (OS)
• Процент пациентов, изначально не рассматриваемых для хирургического лечения из-за трудностей с получением радикального лечения, которые подвергаются хирургическому вмешательству после лечения (только пембролизумаб или пембролизумаб + анти-EGFR агент)
• Реверсия приобретенной резистентности к пембролизумабу, полученной путем добавления цетуксимаба (процент пациентов, ответивших на лечение после добавления цетуксимаба) 4.3 Исследовательская цель Трансляционное исследование (TR): при раке кожи выполнить парную биопсию относительно легко.

Пациентов попросят дать согласие на анализ ткани и получение дополнительных биопсий во время введения агента против EGFR; если возможно, будет получена еще одна биопсия во время резистентности к комбинированной терапии.

TR включает: - оценку экспрессии PD-L1 в плоскоклеточном раке кожи и PD1 на Т-клетках CD8 на исходном уровне, - оценку модуляции PD-L1 и PD1 во время лечения, - оценку PDL-1 и PD-1 в TIL на исходном уровне и во время лечения.

• оценка наличия генотипа ВПЧ в образце опухоли путем выявления вирусной ДНК и РНК методом ПЦР.
• оценка фармакодинамических изменений потенциальных маркеров в процессе терапии и их связи с ответом на лечение.

Кроме того, исследование будет включать мультиомический подход с анализом экспрессии генов, миРНК, метилирования и профилирования CGH, завершенным «секвенированием ампликона» следующего поколения с помощью Ion Torrent, обнаруживающим с высокой чувствительностью мутации и полиморфизмы биомаркеров, связанных с прогнозом и с ответом на лечение в целом.

Первоначально будет проведен биобанк тканей и крови, фиксированных формалином и залитых парафином, поскольку эта часть анализа еще не финансировалась. Отдельное согласие будет запрошено для дополнительных биопсий и для биобанкинга.

Биоптаты до пембролизумаба и до цетуксимаба будут сравниваться для оценки изменений в микроокружении и опухолевых фармакодинамических маркерах.