Immunoterapia +/- EGFR-inhibiittori pitkälle kehittyneessä/metastaattisessa cSCC:ssä: Primaarisen ja sekundaarisen resistenssin torjunta (I-Tackle)

Ihon okasolusyövän (cSCC) ilmaantuvuus on lisääntynyt viime vuosina. Näiden kasvainten ennuste on yleensä suotuisa, ja suurin osa potilaista on parantunut paikallisilla hoidoilla, lukuun ottamatta pientä prosenttiosuutta (alle 10 % tapauksista), joiden uusiutuminen ei kestä leikkausta tai sädehoitoa tai joilla on etäpesäkkeitä. On vain rajallisia kliinisiä riskitekijöitä, jotka pystyvät erottamaan aggressiivisen leesion sen esiintymismuodossa (koko > 2 cm, perineuraalinen invasio (PNI) tai ihonalaisten kudosten ulkopuolella). American Joint Committee on Cancer (AJCC) lisäsi cSCC:n aggressiivisia piirteitä, jotka johtavat taudin asteittaiseen nousuun ja jotka liittyvät lisääntyneeseen uusiutumisen tai etäpesäkkeiden riskiin, mukaan lukien luun tunkeutuminen, tai vähintään kahden suuren riskitekijän, kuten huonon erilaistumisen, esiintymiseen. , PNI, tunkeuma yli 2 mm, esiintyminen suuren riskin alueella (esim. korvassa tai huulessa) tai Clarkin taso suurempi tai yhtä suuri kuin 4.

Hoitamattomat uusiutumiset lokalisoituvat useimmiten pään ja kaulan alueelle (80 % tapauksista) ja ne ovat usein vääristäviä, kun taas etäpesäkkeisiin voi liittyä imusolmukkeita, keuhkoja, maksaa tai luuta. Metastaasien todennäköisyys ihon SCC:ssä vaihtelee 2 %:n ja 10 %:n välillä sarjasta ja huomioon otetuista riskitekijöistä riippuen. Kemoterapia on varattu uusiutumiseen tai etäpesäkkeisiin, joilla on palliatiivisuus. Yleisimmin käytetyt lääkeyhdistelmät ovat sisplatiinipohjaisia, yhdessä bleomysiinin, metotreksaatin, 5-fluorourasiilin, antrasykliinin tai cis-retinoiinihapon ja interferoni alfan kanssa.

Kliiniset vasteet ovat kuitenkin rajallisia, mikä korostaa lääketieteellistä tarvetta, joka liittyy ihon toistuviin SCC:ihin, jotka eivät sovellu paikalliseen hoitoon tai joilla on metastaattinen sairaus.

Immunosuppression rooli tunnetaan hyvin ihon SCC:iden patogeneesissä; Kuitenkin on olemassa vain rajoitettua näyttöä mahdollisuudesta hoitaa tätä tautia palauttamalla immuuniaktiivisuus syöpäsoluja vastaan. Tässä suhteessa on tarpeen hankkia lisää tietoa PD-L1:PD1-reitin ilmentymisestä ja roolista ihon SCC:issä, koska se on yksi houkuttelevimmista syövän hoidossa.

Itse asiassa immuno-onkologiset aineet, jotka kohdistuvat tarkistuspisteen estäjiin, kuten ohjelmoitu kuolemanreseptori-1 (PD-1) tai sen ligandi PD-L1, ovat erittäin lupaavia uusia syöpälääkkeitä, kun taas teho korreloi PD-L1:n ilmentymisen kanssa eri kasvaintyypeissä. Tarjotakseen translaatioperustan PD1/PD-L1-estäjien mahdolliselle käytölle cSCC:ssä Sharper ym. tutkivat PD-L1:n ilmentymismallia kasvainsoluissa ja kasvaimeen infiltroivissa leukosyyteissä (TIL:t) sekä CD8+ T:n osuutta. - solut ja korreloivat nämä löydökset potilaiden kliinis-patologisiin ominaisuuksiin. Käytettäessä raja-arvoa ≥ 5 %, 10,3 % kasvaimista ja 42,7 % TIL:istä olivat PD-L1-positiivisia. Tulehduksen vakavuus korreloi positiivisesti PD-L1:n ilmentymisen kanssa sekä kasvaimessa että TIL:issä, ja PD-L1:n ilmentyminen kasvainsoluissa liittyi kasvaimensisäisten CD8+-solujen läsnäoloon. Lisäksi kasvaimen sijainti vaikutti PD-L1:n ilmentymiseen: auringolle altistuilla alueilla sijaitseva cSCC (66,2 %) osoitti korkeampaa PD-L1:n ilmentymistä TIL:issä verrattuna cSCC:hen, joka oli leikattu pois auringolle altistumattomilta kehon alueilta. .

Herbst et ai. osoitti äskettäin useissa syöpätyypeissä, että vaste PD-L1-inhibiittorihoitoon havaittiin erityisesti silloin, kun TIL:t ilmensivät PD-L1:tä, joten PD-L1:n ilmentyminen suurimmassa osassa TIL:itä cSCC:ssä tarjoaa prekliinisen perustelun käytölle PD-1-estäjistä.

Toisaalta EGFR:n immunohistokemiallisen (IHC) ilmentymisen ihon SCC:issä on osoitettu olevan yli 80 %. Kuitenkin, kun otetaan huomioon analysoitujen toistuvien/metastaattisten leesioiden vähäisyys, tästä asetuksesta on olemassa vain pieni määrä tietoja. Myöhempiin etäpesäkkeisiin liittyvien primaaristen leesioiden on osoitettu todennäköisemmin yli-ilmentävän EGFR:ää verrattuna ei-toistuviin leesioihin. Siksi tämä reitti edustaa potentiaalisesti arvokasta kohdetta edenneen taudin hoidossa. Lisäksi HER2:n ilmentyminen on yleistä ihon SCC:ssä, ja sitä on raportoitu korkein, vaikka pienissäkin tutkimuksissa. EGFR:n, HER2:n ja HER3:n yhteisilmentymistä esiintyy ihon SCC:issä, mutta ei normaalissa ihossa, ja se voi liittyä pahanlaatuiseen fenotyyppiin.

Anti-EGFR-hoitoa cSCC:ssä on tutkittu vaiheen II tutkimuksissa, joissa setuksimabi ja panitumumabi eivät ole leikattavissa tai metastaattisissa olosuhteissa, gefitinibi mahdollisesti parannettavissa olevassa sairaudessa ja muissa tapausraporteissa.

EGFR-TKI-gefitinibin osoitettiin vähentävän PD-L1:n ilmentymistä sekä EGFR-TKI-herkässä että hankinnaisessa resistentissä ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä in vitro ja in vivo, joten se tarjoaa uuden kasvainten vastaisen mekanismin EGFR-TKI:iden yhdistelmälle. ja immunoterapia.

Koska vasteet setuksimabiin yksinään ovat rajallisia eivätkä kestäviä, vastenopeutta ja toissijaisesti vasteiden kestoa on parannettava. On ehdotuksia anti-EGFR-aineen mahdollisesta roolista torjuntapisteen estäjien resistenssin torjumisessa. Itse asiassa EGFR-signaloinnin tukahduttaminen vähentää PD-L1:n yli-ilmentymistä kasvainsoluissa (mahdollinen immunoterapiaresistenssin mekanismi), mikä vähentää immuunipakoprosessia. Lisäksi EGFR-reitin aktivaatio liittyy immuunivasteen suppressointiin Tregien aktivoinnin tai T-solukemoattraktanttien tason alentamisen kautta.

Äskettäin monoklonaalinen anti-PD-1-vasta-aine, jota käytettiin potilailla, joilla oli ei-leikkauskelvoton paikallisesti edennyt tai metastaattinen cSCC, osoitti aktiivisuutta ja siedettävää toksisuusprofiilia.

Kun sisällyttäminen/poissulkemiskriteerit on vahvistettu, potilasta hoidetaan pembrolitsumabilla 200 mg 3 viikon välein.

Ensimmäinen arviointi: 9 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta potilas arvioidaan kliinisesti ja radiologisesti, jos se on aiheellista.

Taudin hallinnassa (SD/PR/CR) potilas jatkaa pembrolitsumabin käyttöä yksinään, ja 6 viikon kuluttua hänet arvioidaan kliinisesti ja radiologisesti, jos se on aiheellista.

Jos sairaus etenee ensimmäisessä arvioinnissa, potilas toistaa arvioinnin (vahvistava) vähintään 4 viikon kuluttua taudin pseudoetenemisen välttämiseksi; jos PD varmistuu, potilas saa pembrolitsumabin lisäksi setuksimabia (400 mg/sm kyllästysannos, sitten 250 mg/sm 1., 8. ja 15. 3 viikon ohjelmassa).

Toinen ja seuraavat arvioinnit: Ensimmäisen arvioinnin jälkeen jokainen uudelleenkäsittely suoritetaan 6 viikon välein.

Jos sairaus reagoi (PR/CR), potilas jatkaa pembrolitsumabin käyttöä yksinään.

Jos sairaus tai eteneminen on vakaa, potilas toistaa arvioinnin vähintään 4 viikon kuluttua (vahvistus); vahvistetun stabiiliuden tai PD:n tapauksessa potilas saa pembrolitsumabin lisäksi setuksimabia (400 mg/sm kyllästysannos, sitten 250 mg/sm vuorokausi 1,8 3 viikon ohjelmassa) ensisijaisen vajaatoiminnan korjaamiseksi. vaste immunoterapeuttiselle lääkkeelle.

Jos eteneminen etenee taudin alkuperäisen vasteen jälkeen, potilas saa pembrolitsumabin lisäksi setuksimabia (400 mg/sm kyllästysannos, sitten 250 mg/sm vuorokaudessa 1,8, 15 3 viikon ohjelmasta) hankittu vastustuskyky immunoterapeuttiselle lääkkeelle.

Kuuden viikon yhdistelmähoidon (pembrolitsumabi + setuksimabi) jälkeen tehdään ensimmäinen kliininen/radiologinen arviointi. Jos vastetta (PR tai CR) ei saada, uusi arviointi suoritetaan 4 viikon sisällä. Jos yhdistelmähoidon aikana todetaan vasteen puuttuminen, potilas lopetetaan pysyvästi tutkimuksesta, koska mahdollisten hoidon toksisuuksien ja sen tehottomuuden välinen tasapaino ei ole edullisempi.

Arviointi suoritetaan ir-RECIST:n mukaisesti. Osittainen vaste otetaan huomioon milloin tahansa ir-RECIST:n mukaan siten, että kasvainkuormitus vähenee ≥ 50 % verrattuna ensimmäiseen arviointiin tutkimukseen tullessa kunkin hoito-ohjelman osalta. Ensimmäiset 6 potilasta, joita hoidetaan pembrolitsumabin ja setuksimabin yhdistelmällä, hoidetaan turvallisuuteen perustuvan kohortin puitteissa.

Turvallisuussaapumiskohorttiin kuuluu kuusi potilasta, joita hoidetaan 250 mg/sm (aloitusannoksen 400 mg/sm jälkeen) laskimonsisäisellä viikoittaisella setuksimabin ja pembrolitsumabin vakioannosannoksella. Näitä kuutta ensimmäistä potilasta seurataan 4 viikon ajan annosta rajoittavan toksisuuden (DLT) varalta, ennen kuin otetaan lisää potilaita.

Jos DLT:tä havaitaan korkeintaan yhdellä potilaasta 6:sta, tutkimusta jatketaan ottamalla koehenkilöitä tutkimuksen faasin II osan loppuosaan. Muussa tapauksessa 6 lisäpotilasta otetaan mukaan annostasolla -1 (200 mg/sm).

Jos ei havaita useampaa kuin yhtä DLT:tä, vaihe II ottaa potilaat mukaan annostasolla -1 (200 mg) odotetulla kertymien kokonaismäärällä.

Jos DLT havaitaan useammalla kuin yhdellä potilaalla 6:sta, 6 lisäpotilasta otetaan mukaan annostasolla -2 (150 mg).

Jos tällä annostasolla ei havaita useampaa kuin yhtä DLT:tä, vaihe II ottaa potilaat mukaan annostasolle -2 (150 mg) odotetulla kertymien kokonaismäärällä. Muuten näiden kahden lääkkeen yhdistelmää pidetän mahdottomana tällaisessa sairauspopulaatiossa.

Näiden turvallisuustietojen konsolidoimiseksi, kun kuusi potilasta on saanut hoidon tietyllä annoksella ilman useampaa kuin yhtä DLT:tä, 6 muuta potilasta analysoidaan turvallisuussyistä ilman, että rekisteröintiä tarvitsee keskeyttää. Jos 12 hoidetulle potilaalle tapahtuu maailmanlaajuisesti vähintään 3 DLT:tä, tutkimukseen jatketaan 6 lisäpotilaan rekisteröintiä pienemmällä annostasolla edellä ilmoitettujen sääntöjen mukaisesti.

Ensisijaiset tavoitteet ja hypoteesit:

(1) Tavoite: Kasvu kumulatiivisessa vastenopeudessa (PR + CR), joka on saatu yksittäisellä lääkkeellä tai yhdistelmästrategialla (pembrolitsumabi yksinään tai pembrolitsumabi + EGFR:ää estävä aine) monoterapiassa anti-EGFR-aineella.

Hypoteesi: tätä lähestymistapaa pidetään tehokkaana, jos kumulatiivinen vasteprosentti on vähintään 45 %, ja se on 17 % suurempi kuin aikaisemmassa setuksimabilla samassa sairaustilanteessa tehtyyn tutkimukseen, jossa vasteprosentti oli 28 %.

Toissijaiset tavoitteet ja hypoteesit

• Hoidon noudattaminen ja turvallisuus
• Taudintorjunta (SD + PR + CR) on paras vaste, joka saadaan yksittäisellä lääkkeellä tai yhdistelmällä
• Progression-Free Survival (PFS) ja Overall Survival (OS)
• Niiden potilaiden prosenttiosuus, joita ei alun perin harkittu leikkaukseen, koska heillä oli vaikeuksia saada parantavaa hoitoa ja jotka joutuvat leikkaukseen hoidon jälkeen (pelkästään pembrolitsumabi tai pembrolitsumabi + anti-EGFR-aine)
• Setuksimabin lisäämisellä saadun pembrolitsumabiresistenssin kumoaminen (vastaavien potilaiden prosenttiosuus setuksimabi-lisähoidon jälkeen) 4.3 Tutkiva tavoite Translaatiotutkimus (TR): Ihosyövissä paribiopsioiden tekeminen on suhteellisen helppoa.

Potilaita pyydetään suostumaan kudosanalyysiin ja ottamaan lisäbiopsiat anti-EGFR-aineen käyttöönoton yhteydessä; jos mahdollista, otetaan toinen biopsia yhdistelmähoitoresistenssin yhteydessä.

TR sisältää: - PD-L1:n ilmentymisen arvioinnin ihon SCC:ssä ja PD1:n arvioinnin CD8 T-soluissa lähtötilanteessa, - PD-L1:n ja PD1:n modulaation arvioinnin hoidon aikana, - PDL-1:n ja PD-1:n arvioinnin TIL:issä lähtötasolla. ja hoidon aikana.

• HPV-genotyypin läsnäolon arviointi kasvainnäytteessä virus-DNA- ja RNA-detektio PCR:llä.
• mahdollisten merkkiaineiden farmakodynaamisten muutosten arviointi hoidon aikana ja niiden yhteys hoitovasteeseen.

Lisäksi tutkimukseen kuuluu monimuotoinen lähestymistapa, jossa analysoidaan geenien ilmentymistä, miRNA:ta, metylaatiota ja CGH-profilointia, täydennettynä seuraavan sukupolven "amplikonisekvensoinnilla" Ion Torrentin avulla, joka havaitsee erittäin herkkiä mutaatioita ja niihin liittyvien biomarkkerien polymorfismeja. ennusteella ja vasteella koko hoitoon.

Aluksi tehdään FFPE (formaliinikiinnitetty parafiini upotettu) kudosten ja veren biopankki, sillä tätä osaa analyysistä ei ole vielä rahoitettu. Lisäbiopsioista ja biopankkitoiminnasta pyydetään erillinen suostumus.

Pre-pembrolitsumabia ja pre-setuksimabia edeltäviä biopsioita verrataan, jotta voidaan arvioida muutoksia mikroympäristössä ja kasvainten farmakodynaamisissa markkereissa.