Imunoterapia +/- Inibidor de EGFR em cSCC avançado/metastático: combatendo a resistência primária e secundária (I-Tackle)

Os cânceres cutâneos de células escamosas (cSCC) aumentaram em incidência nos últimos anos. O prognóstico desses tumores é geralmente favorável, com a maioria dos pacientes curados com terapias locais, exceto uma pequena porcentagem (menos de 10% dos casos) com recorrência não passível de cirurgia ou radiação ou com metástase à distância. Existem apenas fatores de risco clínicos limitados capazes de discriminar uma lesão agressiva em sua apresentação (tamanho > 2cm, invasão perineural (PNI) ou além dos tecidos subcutâneos). O American Joint Committee on Cancer (AJCC) acrescentou características agressivas do cSCC que levam ao avanço da doença e estão associadas a um risco aumentado de recorrência ou metástase, incluindo invasão de osso ou presença de pelo menos dois fatores de alto risco, como baixa diferenciação , PNI, invasão maior que 2 mm, ocorrência em local de alto risco (ou seja, orelha ou lábio) ou nível de Clark maior ou igual a 4.

As recidivas intratáveis ​​localizam-se mais frequentemente na região da cabeça e pescoço (80% dos casos) e costumam ser desfigurantes, enquanto as metástases podem envolver linfonodos, pulmões, fígado ou ossos. A probabilidade de metástase no CEC da pele varia entre 2% e 10% dependendo da série e dos fatores de risco considerados. A quimioterapia é reservada aos casos de recidiva ou metástase à distância, com intuito paliativo. As combinações de drogas mais comumente usadas são à base de cisplatina, em combinação com bleomicina, metotrexato, 5-fluorouracil, antraciclina ou com ácido cis-retinóico e alfainterferona.

No entanto, as respostas clínicas são limitadas, sublinhando assim a necessidade médica existente com SCCs recorrentes da pele não passíveis de terapia local ou com doença metastática.

O papel da imunossupressão é bem conhecido na patogênese dos CCEs cutâneos; no entanto, existem apenas evidências limitadas sobre a possibilidade de tratar essa doença por meio da restauração de uma atividade imunológica contra as células cancerígenas. Nesse sentido, há a necessidade de adquirir mais informações sobre a expressão e o papel da via PD-L1:PD1 nos CECs cutâneos, sendo uma das mais atrativas no tratamento do câncer.

De fato, os agentes imuno-oncológicos direcionados aos inibidores do checkpoint, como o receptor de morte programada-1 (PD-1) ou seu ligante PD-L1, são novos medicamentos anticancerígenos muito promissores, enquanto a eficácia se correlaciona com a expressão de PD-L1 em ​​vários tipos de tumor. A fim de fornecer uma base translacional para o possível uso de inibidores de PD1/PD-L1 em ​​cSCC, Sharper et al examinaram o padrão de expressão de PD-L1 em ​​células tumorais e leucócitos infiltrados tumorais (TILs), bem como a proporção de CD8+ T - células e correlacionou esses achados com as características clínico-patológicas dos pacientes. Utilizando um corte ≥ 5%, 10,3% de tumores e 42,7% de TILs foram PD-L1 positivos. A gravidade da inflamação foi positivamente correlacionada com a expressão de PD-L1 tanto no tumor quanto nos TILs e a expressão de PD-L1 em ​​células tumorais foi associada à presença de células CD8+ intratumorais. Além disso, a localização do tumor teve um impacto na expressão de PD-L1: cSCC localizado em áreas expostas ao sol (66,2%) mostrou uma maior expressão de PD-L1 em ​​TILs em comparação com cSCC excisado em áreas do corpo não expostas ao sol .

Herbst et ai. recentemente mostrou em vários tipos de câncer que uma resposta ao tratamento com um inibidor de PD-L1 foi observada especialmente quando PD-L1 foi expresso por TILs, portanto, a expressão de PD-L1 na maioria dos TILs em cSCC fornece uma justificativa pré-clínica para o uso de inibidores de PD-1.

Por outro lado, a expressão imuno-histoquímica (IHC) de EGFR em CCEs cutâneos mostrou ser superior a 80%. No entanto, dada a escassez de lesões recorrentes/metastáticas analisadas, existe apenas uma pequena quantidade de dados neste cenário. Lesões primárias associadas a metástases subsequentes têm mostrado maior probabilidade de superexpressar EGFR em comparação com lesões não recorrentes. Portanto, esta via representa um alvo potencialmente valioso para o tratamento da doença avançada. Além disso, a expressão do HER2 é comum no CEC cutâneo, sendo relatada com altas taxas, mesmo que em pequenos estudos. A coexpressão de EGFR, HER2 e HER3 está presente em CECs de pele, mas não em pele normal e pode estar associada ao fenótipo maligno.

A terapia anti-EGFR no cSCC foi explorada em estudos de fase II, com cetuximabe e panitumumabe em condições irressecáveis ​​ou metastáticas, com gefitinibe em doenças potencialmente curáveis ​​e em outros relatos de casos.

EGFR-TKI gefitinibe demonstrou reduzir a expressão de PD-L1 em ​​câncer de pulmão de células não pequenas resistentes adquirido e sensível a EGFR-TKIs in vitro e in vivo, fornecendo assim um novo mecanismo antitumoral para a combinação de EGFR-TKIs e imunoterapia.

Sendo as respostas ao cetuximab isoladamente limitadas e não duradouras, existe a necessidade de aumentar a taxa de resposta e, secundariamente, a duração das respostas. Há sugestões para um possível papel do agente anti-EGFR no combate à resistência aos inibidores do checkpoint. De fato, a supressão da sinalização do EGFR diminui a superexpressão de PD-L1 nas células tumorais (possível mecanismo de resistência à imunoterapia), reduzindo assim o processo de escape imune. Além disso, a ativação da via EGFR está envolvida na supressão da resposta imune através da ativação de Tregs ou redução do nível de quimioatraentes de células T.

Recentemente, um anticorpo monoclonal anti-PD-1 empregado em pacientes com cSCC localmente avançado irressecável ou metastático mostrou atividade e um perfil tolerável de toxicidade.

Após a confirmação dos critérios de inclusão/exclusão, o paciente será tratado com pembrolizumabe 200 mg a cada 3 semanas.

Primeira avaliação: Após 9 semanas desde o início do tratamento, o paciente será avaliado clínica e radiologicamente, se indicado.

Em caso de controle da doença (SD/PR/CR), o paciente continuará recebendo apenas pembrolizumabe e após 6 semanas será avaliado clínica e radiologicamente, se indicado.

Em caso de progressão da doença na primeira avaliação, para evitar a pseudoprogressão da doença, o paciente repetirá uma avaliação (confirmativa) após pelo menos 4 semanas; se a DP for confirmada, o paciente receberá cetuximabe (dose de ataque de 400 mg/sm, depois 250 mg/sm nos dias 1,8 e 15 de um esquema de 3 semanas) além de pembrolizumabe.

Segunda e seguintes avaliações: Após a primeira avaliação, todos os reestadiamentos serão realizados a cada 6 semanas.

Em caso de resposta da doença (PR/CR), o paciente continuará recebendo pembrolizumabe sozinho.

Em caso de doença estável ou progressão, o paciente repetirá a avaliação após pelo menos 4 semanas (confirmativa); em caso de estabilidade confirmada ou DP, o paciente receberá cetuximabe (dose de ataque de 400 mg/sm, depois 250 mg/sm dia 1,8 de um esquema de 3 semanas) além de pembrolizumab, a fim de reverter a falta primária de resposta à droga imunoterapêutica.

Em caso de progressão após uma resposta inicial da doença, o paciente receberá cetuximabe (dose de ataque de 400 mg/sm, depois 250 mg/sm dia 1,8, 15 de um esquema de 3 semanas) além de pembrolizumabe, a fim de reverter a resistência adquirida ao fármaco imunoterapêutico.

Após 6 semanas de tratamento combinado (pembrolizumab + cetuximab) será realizada uma primeira avaliação clínica/radiológica. Em caso de falta de resposta (PR ou CR), outra avaliação será realizada dentro de 4 semanas. Em caso de falta de resposta confirmada durante o tratamento combinado, o paciente será descontinuado permanentemente do estudo, uma vez que o balanço de possíveis toxicidades do tratamento contra sua falta de eficácia não é mais favorável.

A avaliação será realizada de acordo com o ir-RECIST A resposta parcial será considerada a qualquer momento de acordo com o ir-RECIST com uma redução ≥50% na carga tumoral em comparação com a primeira avaliação na entrada do estudo para cada esquema de tratamento. Os primeiros 6 pacientes tratados com a combinação de pembrolizumabe e cetuximabe serão tratados em uma coorte de avaliação de segurança.

A coorte de segurança incluirá 6 indivíduos tratados com 250 mg/sm (após a dose de ataque 400 mg/sm) infusão IV de cetuximabe semanal mais pembrolizumabe de dose padrão. Esses primeiros 6 pacientes serão acompanhados por 4 semanas para toxicidades limitantes de dose (DLT) antes de inscrever pacientes adicionais.

Se um DLT for observado em não mais do que 1 de 6 pacientes, o estudo continuará com o recrutamento de indivíduos para o restante da parte da fase II do estudo. Caso contrário, 6 pacientes adicionais serão inscritos no nível de dose -1 (200 mg/sm).

Se não for observado mais de um DLT, a fase II incluirá pacientes no nível de dose -1 (200 mg) para o número total esperado de acúmulo.

Se um DLT for observado em mais de 1 de 6 pacientes, 6 pacientes adicionais serão inscritos no nível de dose -2 (150 mg).

Se não mais de um DLT for observado com este nível de dose, a fase II incluirá pacientes no nível de dose -2 (150 mg) para o número total esperado de acúmulo. Caso contrário, a combinação dos 2 medicamentos será considerada inviável em uma população com tal doença.

Para consolidar esses dados de segurança, após 6 pacientes terem concluído o tratamento na dose específica sem mais de um DLT, outros 6 pacientes serão analisados ​​para fins de segurança, sem a necessidade de interromper a inscrição. Caso 3 ou mais DLTs ocorram globalmente nos 12 pacientes tratados, o estudo continuará a inscrever 6 pacientes adicionais no nível de dose inferior com as regras relatadas acima.

Objetivo(s) Primário(s) e Hipótese(s):

(1) Objetivo: Aumento da taxa de resposta cumulativa (RP + CR) obtida por agente único ou por estratégia de combinação (pembrolizumabe sozinho ou com pembrolizumabe + agente inibidor de EGFR) em relação à monoterapia com agente anti-EGFR.

Hipótese: esta abordagem será considerada eficaz se a taxa de resposta cumulativa for de pelo menos 45%, com um aumento de 17% em relação ao estudo anterior com cetuximabe no mesmo cenário da doença, no qual foi demonstrada uma taxa de resposta de 28%.

Objetivo(s) Secundário(s) e Hipótese(s)

• Cumprimento do tratamento e segurança
• Controle da doença (SD + PR + CR) como melhor resposta obtida por agente único ou por combinação
• Sobrevivência livre de progressão (PFS) e Sobrevivência geral (OS)
• Porcentagem de pacientes inicialmente não considerados para cirurgia devido à dificuldade de obter um tratamento curativo que se submetem à cirurgia após o tratamento (pembrolizumabe sozinho ou pembrolizumabe + agente anti EGFR)
• Reversão da resistência adquirida ao pembrolizumabe obtida por meio da adição de cetuximabe (porcentagem de pacientes que responderam após cetuximabe adjuvante) 4.3 Objetivo exploratório Pesquisa translacional (TR): Em cânceres de pele, a realização de biópsias pareadas é relativamente fácil.

Os pacientes serão solicitados a consentir na análise do tecido e receber biópsias adicionais no momento da introdução do agente anti EGFR; se possível, outra biópsia no momento da resistência à terapia combinada será adquirida.

TR inclui: - avaliação da expressão de PD-L1 no SCC da pele e de PD1 nas células T CD8 na linha de base, - avaliação da modulação de PD-L1 e PD1 durante o tratamento, - avaliação de PDL-1 e PD-1 em TILs na linha de base e durante o tratamento.

• avaliação da presença do genótipo do HPV na amostra do tumor através da detecção do DNA viral e do RNA por PCR.
• avaliação das alterações farmacodinâmicas de marcadores potenciais no curso da terapia e sua associação com a resposta ao tratamento.

Além disso, o estudo envolverá uma abordagem multi-ômica com análise de expressão gênica, miRNA, metilação e perfil de CGH, completada por "sequenciamento de amplicon" de próxima geração, por meio de Ion Torrent, detectando com alta sensibilidade mutações e polimorfismos de biomarcadores associados com prognóstico e com resposta a todo o tratamento.

Inicialmente, será realizado um biobanco de tecidos FFPE (fixados em formalina e embebidos em parafina) e de sangue, pois esta parte da análise ainda não foi financiada. Um consentimento separado será solicitado para biópsias adicionais e para biobancos.

As biópsias pré-pembrolizumab e pré-cetuximab serão comparadas para avaliar as alterações no microambiente e nos marcadores farmacodinâmicos tumorais.