Авелумаб в комбинации с гипофракционированной лучевой терапией у пациентов с рецидивом рефрактерной множественной миеломы

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

• Пациенты должны иметь документально подтвержденный диагноз множественной миеломы, определенный Международной рабочей группой по миеломе (IMWG) (3). Пациенты при первоначальном диагнозе должны иметь сывороточный М-белок не менее 3 г/дл и/или плазматических клеток костного мозга не менее 10%, а также по крайней мере один из следующих признаков:

  • Анемия: гемоглобин меньше или равен 10 г/дл, или
  • Почечная недостаточность: креатинин сыворотки больше или равен 2,0 мг/дл, или
  • Гиперкальциемия: кальций (Ca) больше или равен 10,5 мг/дл, или
  • Литические поражения костей на рентгенограммах, компьютерной томографии (КТ) или позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ)/КТ, или
  • больше или равно 2 очаговым поражениям на магнитно-резонансной томографии (МРТ) позвоночника, или
  • больше или равно 60% плазматических клеток костного мозга, или
  • Соотношение вовлеченных/невовлеченных свободных легких цепей в сыворотке больше или равно 100
• Имеют по крайней мере одну экстрамедуллярную плазмоцитому или литическое поражение, которое, по усмотрению исследователей, поддается лечению и клинически показано для локализованной лучевой терапии.

• Должна быть рецидивирующая или рецидивирующая и рефрактерная множественная миелома. У пациентов должны быть документально подтверждены признаки прогрессирующего заболевания (PD), как это определено критериями IMWG, во время или после их последнего режима, и они должны достичь минимального ответа (MR) или лучше по крайней мере на один предыдущий режим. Определения IMWG:

  • Рецидивирующее и рефрактерное: заболевание, которое не реагирует на терапию спасения или прогрессирует в течение 60 дней после последней терапии у пациентов, достигших незначительного ответа (МР) или выше.
  • Рецидив: заболевание, которое прогрессирует и требует начала терапии спасения, но не соответствует критериям ни первично-рефрактерной, ни рецидивирующей и рефрактерной категорий ММ.
• Пациенты должны были ранее лечиться от ММ и быть рефрактерными, не являться кандидатами (неприемлемыми) или непереносимыми доступными терапевтическими схемами, которые, как известно, обеспечивают клиническую пользу, включая иммуномодулирующие (IMiD), ингибиторы протеасом и антикластерные дифференцировки (CD). 38 процедур на основе моноклональных антител.

• Задокументированное измеримое заболевание в течение 4 недель до регистрации, определяемое любым из следующих факторов:

  • Моноклональные плазматические клетки костного мозга, превышающие или равные 5%
  • Моноклональный белок сыворотки выше или равен 0,2 г/дл
  • Моноклональный белок мочи > 200 мг/24 часа
  • Свободная легкая цепь иммуноглобулина в сыворотке > 10 мг/дл И аномальное соотношение каппа/лямбда
  • Поддающееся измерению поражение на ПЭТ/КТ или МРТ
• Быть старше или равным 18 годам на день подписания информированного согласия

Примечание. Оценочная заболеваемость ММ в США в 2017 г. среди пациентов в возрасте до 20 лет составляет 0,0%; поэтому дети исключены из включения в это исследование.

• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) меньше или равен 2

• Адекватная функция органов, о чем свидетельствуют следующие лабораторные показатели:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) больше или равно 1000/мкл
  • Тромбоциты больше или равны 75 000/мкл
  • Гемоглобин больше или равен 8 г/дл (переливания разрешены)
  • Креатинин сыворотки меньше или равен 1,5 X верхней границы нормы (ВГН) (за исключением случаев, связанных с миеломой)

ИЛИ

• Измеренный клиренс креатинина (КК) или расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) по формуле Сотрудничества по эпидемиологии хронических заболеваний почек (CKD-EPI) могут использоваться для оценки КлКр/рСКФ выше или равной 30 мл/мин/1,73. m(2) для субъектов с уровнем креатинина > 1,5 X ULN
• Общий билирубин в сыворотке меньше или равен 1,5 X ВГН ИЛИ прямой билирубин меньше или равен ВГН для пациентов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН (за исключением случаев, связанных с миеломой)

• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза (SGOT) и аланинаминотрансфераза (ALT) сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза (SGPT) меньше или равна 2,5 X ULN (за исключением случаев, связанных с миеломой)

  • Влияние авелумаба на развивающийся плод человека неизвестно, однако, учитывая известную роль лиганда запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-1)/лиганда запрограммированной смерти 1 (PD-L1) в поддержании толерантности матери/плода, авелумаб может можно ожидать неблагоприятного воздействия на течение беременности, включая эмбриолетальность. Женщины детородного возраста (WOCBP) и мужчины должны дать согласие на использование высокоэффективных средств контрацепции (таких как имплантаты, инъекционные препараты, комбинированные оральные контрацептивы, внутриматочные спирали (ВМС), половое воздержание или вазэктомия партнера) до включения в исследование и в течение всего периода исследования. исследуемого лечения и в течение как минимум 30 дней после приема последней дозы авелумаба. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

ПРИМЕЧАНИЕ: WOCBP определяется как любая женщина, которая пережила менархе, не прошла успешную хирургическую стерилизацию или не находится в постменопаузе.

• Отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче при скрининге на WOCBP.
• Способность пациента понять и готовность подписать письменный документ информированного согласия

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Пациенты с клинически нестабильными поражениями (например, надвигающееся сдавление пуповины), которым отсрочка в лучевой терапии (XRT) была бы вредной, не подходят.

• Текущее или предшествующее противораковое лечение до первой дозы авелумаба, как определено ниже:

  • Химиотерапия, таргетная низкомолекулярная терапия или другое противораковое лечение, не указанное ниже, в течение 2 недель
  • Лучевая терапия в течение 2 недель
  • Лечение противораковыми моноклональными антителами (мАт) в течение 4 недель
  • Использование исследуемого агента (например, биологического, лекарственного или другого) в течение 4 недель.
  • Аллогенная трансплантация стволовых клеток

• Нет аутоиммунных заболеваний, таких как:

  • Активное (острое или хроническое) аутоиммунное заболевание, которое может ухудшиться при приеме иммуностимулирующего средства. Пациенты с диабетом I типа, витилиго, псориазом или заболеваниями гипо- или гипертиреоза, не требующие иммуносупрессивного лечения, могут иметь право на участие.
  • Серьезные аутоиммунные заболевания в анамнезе, включая иммунный колит, воспалительное заболевание кишечника, пневмонит или легочный фиброз, независимо от того, были ли они опосредованы лекарствами или нет.

• Текущее использование иммунодепрессантов, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ следующего:

  • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местная инъекция стероидов (например, внутрисуставная инъекция)
  • Системные кортикостероиды в физиологических дозах
  • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ)

• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, следующее, что может ограничить интерпретацию результатов или увеличить риск для пациента, по мнению исследователя:

  • Пациенты с положительным тестом на ядерное антитело к гепатиту В [HBcAb] и отрицательным результатом на поверхностный антиген (HBsAg) могут быть включены в исследование, если дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) вируса гепатита В (HBV) не определяется.
  • Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) должны быть отрицательными на ВГС с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), чтобы иметь право на участие в исследовании.
  • Известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД). Допускается контролируемый и стабильный положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
  • Предыдущая трансплантация органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток
  • Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание: нарушение мозгового кровообращения/инсульт (< 6 месяцев до включения в исследование), инфаркт миокарда (< 6 месяцев до включения в исследование), нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (выше или равное классу III по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) или серьезной сердечной аритмии, требующей медикаментозного лечения. Легкие аритмии, т.е. стабильная фибрилляция предсердий, может быть разрешено по усмотрению исследователя
  • Активная инфекция, требующая системной терапии (незначительные инфекции могут быть разрешены по усмотрению исследователя)
  • Известное психическое или соматическое заболевание, которое может помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования или исказить результаты или интерпретацию результатов исследования и, по мнению лечащего исследователя, сделает пациента непригодным для включения в исследование.
• Сохраняющаяся токсичность, связанная с предшествующей терапией (Степень > 1); однако алопеция, сенсорная невропатия степени менее или равной 2 или другой степени менее или равной 2, не представляющие риска для безопасности на основании заключения исследователя, являются приемлемыми.
• Вакцинация живыми вакцинами в течение 4 недель после введения первой дозы авелумаба и во время исследования запрещена (можно вводить инактивированные вакцины).
• Беременные или кормящие самки. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, грудное вскармливание во время исследования не допускается.
• Аллергические реакции или гиперчувствительность к авелумабу или любому компоненту его состава в анамнезе, включая известные тяжелые реакции гиперчувствительности к моноклональным антителам (степень выше или равна 3), за исключением случаев, когда по усмотрению исследователя считается, что это отвечает интересам пациента.
• Известное дополнительное злокачественное новообразование, которое является симптоматическим или требует активного системного лечения (по усмотрению главного исследователя (PI), исключения могут быть сделаны, если в интересах пациента).
• Другие тяжелые острые или хронические заболевания, включая иммунный колит, воспалительное заболевание кишечника, иммунный пневмонит, легочный фиброз или психические состояния, включая недавние (в течение последнего года) или активные суицидальные мысли или поведение; или лабораторные аномалии, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или назначением исследуемого лечения, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут сделать пациента непригодным для участия в этом исследовании.