Avelumab v kombinaci s hypofrakcionovanou radioterapií u pacientů s relapsem refrakterního mnohočetného myelomu

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

• Pacienti musí mít zdokumentovanou diagnózu mnohočetného myelomu definovanou podle kritérií International Myelom Working Group Criteria (IMWG)(3). Pacienti při počáteční diagnóze museli mít sérový M-protein vyšší nebo rovný 3 g/dl a/nebo plazmatické buňky kostní dřeně větší nebo rovné 10 % a alespoň jeden z následujících stavů:

  • Anémie: Hemoglobin nižší nebo roven 10 g/dl, nebo
  • Renální selhání: sérový kreatinin vyšší nebo rovný 2,0 mg/dl, nebo
  • Hyperkalcémie: Vápník (Ca) vyšší nebo rovný 10,5 mg/dl, nebo
  • Lytické kostní léze na rentgenovém snímku, počítačové tomografii (CT) nebo pozitronové emisní tomografii (PET)/CT, popř.
  • větší nebo rovné 2 fokálním lézím na spinální magnetické rezonanci (MRI), popř
  • větší nebo rovné 60 % plazmatických buněk kostní dřeně, nebo
  • Poměr zapojených/nezapojených sérových volných lehkých řetězců větší nebo roven 100
• Mít alespoň jeden extramedulární plazmocytom nebo lytickou lézi, která je podle uvážení zkoušejících vhodná a klinicky indikovaná pro lokalizovanou radiační terapii

• Musí mít relaps nebo relaps a refrakterní mnohočetný myelom. Pacienti musí mít zdokumentovaný důkaz progresivního onemocnění (PD), jak je definováno kritérii IMWG při jejich posledním režimu nebo po něm, a musí dosáhnout minimální odpovědi (MR) nebo lepší na alespoň jeden předchozí režim. Definice podle IMWG:

  • Recidivující a refrakterní: onemocnění, které nereaguje na záchrannou léčbu nebo progreduje do 60 dnů od poslední léčby u pacientů, kteří dosáhli malé odpovědi (MR) nebo lepší
  • Relaps: onemocnění, které progreduje a vyžaduje zahájení záchranné terapie, ale nesplňuje kritéria pro primární refrakterní ani relabující a refrakterní kategorie MM
• Pacienti musí být již dříve léčeni na MM a musí být refrakterní na dostupné terapeutické režimy, které nejsou kandidáty (nevhodní) nebo je nesnášejí, o nichž je známo, že poskytují klinický přínos, včetně imunomodulačních (IMiD), inhibitorů proteazomu a anti-klastrů diferenciace (CD). 38 ošetření na bázi monoklonálních protilátek.

• Zdokumentované měřitelné onemocnění během 4 týdnů před registrací definované jedním z následujících:

  • Monoklonální plazmatické buňky kostní dřeně větší nebo rovné 5 %
  • Sérový monoklonální protein vyšší nebo rovný 0,2 g/dl
  • Monoklonální protein moči >200 mg/24 hodin
  • Lehký řetězec volného imunoglobulinu v séru >10 mg/dl A abnormální poměr kappa/lambda
  • Měřitelná léze na PET/CT nebo MRI
• Být starší nebo rovný 18 letům v den podpisu informovaného souhlasu

Poznámka: Odhadovaná incidence MM v roce 2017 v USA u pacientů mladších 20 let je 0,0 %; proto jsou děti vyloučeny ze zápisu do této studie.

• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menší nebo roven 2

• Přiměřená funkce orgánů, jak dokládají následující laboratorní parametry:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) vyšší nebo roven 1000 /mcL
  • Krevní destičky větší nebo rovné 75 000 / mcL
  • Hemoglobin vyšší nebo roven 8 g/dl (transfuze povoleny)
  • Sérový kreatinin nižší nebo roven 1,5 násobku horní hranice normálu (ULN) (kromě případů způsobených myelomem)

NEBO

• Naměřená clearance kreatininu (CrCl) nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) pomocí vzorce CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) lze použít k odhadu CrCl/eGFR vyšší nebo rovné 30 ml/min/1,73 m(2) pro subjekt s hladinami kreatininu > 1,5 X ULN
• Celkový bilirubin v séru nižší nebo roven 1,5 X ULN NEBO Přímý bilirubin nižší nebo rovný ULN u pacientů s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN (kromě případů, kdy je příčinou myelom)

• Aspartátaminotransferáza (AST) sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT) a alaninaminotransferáza (ALT) sérová glutamát-pyruvická transamináza (SGPT) nižší nebo rovna 2,5 X ULN (kromě případů, kdy je způsoben myelom)

  • Účinky avelumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy, ale vzhledem ke známé úloze Ligandu programované buněčné smrti 1 (PD-1)/ligandu programované smrti 1 (PD-L1) při udržování mateřské/fetální tolerance může avelumab očekává se, že bude mít nepříznivý účinek na těhotenství, včetně embryoletality. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) a muži musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce (jako jsou implantáty, injekční přípravky, kombinovaná perorální antikoncepce, nitroděložní tělísko (IUD), sexuální abstinence nebo vasektomie) před vstupem do studie a po dobu trvání studie. studijní léčbě a po dobu nejméně 30 dnů po poslední dávce avelumabu. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

POZNÁMKA: WOCBP je definována jako každá žena, která prodělala menarché a která neprošla úspěšnou chirurgickou sterilizací nebo která není po menopauze.

• Negativní těhotenský test v séru nebo moči při screeningu na WOCBP.
• Schopnost pacienta porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Pacienti s klinicky nestabilními lézemi (např. blížící se kompresí míchy), u nichž by zpoždění v přijetí radiační terapie (XRT) bylo škodlivé, nejsou vhodní.

• Současná nebo předchozí protinádorová léčba před první dávkou avelumabu, jak je definováno níže:

  • Chemoterapie, cílená terapie malými molekulami nebo jiná protirakovinná léčba jinak nespecifikovaná níže do 2 týdnů
  • Radiační terapie do 2 týdnů
  • Léčba protirakovinnými monoklonálními protilátkami (mAb) do 4 týdnů
  • Použití zkoumaného činidla (např. biologického, léku nebo jiného) během 4 týdnů
  • Alogenní transplantace kmenových buněk

• Žádné autoimunitní onemocnění, a to následovně:

  • Aktivní (akutní nebo chronické) autoimunitní onemocnění, které se může zhoršit po podání imunostimulační látky. Vhodné mohou být pacienti s diabetem I. typu, vitiligem, psoriázou nebo hypo- nebo hypertyreoidálním onemocněním nevyžadujícím imunosupresivní léčbu.
  • Anamnéza závažných autoimunitních poruch včetně imunitní kolitidy, zánětlivého onemocnění střev, pneumonitidy nebo plicní fibrózy, ať už medikamentózní či nikoli.

• Současné užívání imunosupresivních léků, S VÝJIMKOU následujících:

  • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
  • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách
  • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)

• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení, následujících, které mohou omezit interpretaci výsledků nebo které by mohly zvýšit riziko pro pacienta podle úsudku zkoušejícího:

  • Pacienti s pozitivní protilátkou proti hepatitidě B [HBcAb] a negativním povrchovým antigenem (HBsAg) mohou být zahrnuti, pokud není deoxyribonukleová kyselina (DNA) viru hepatitidy B (HBV) detekovatelná
  • Pacienti, kteří jsou pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV), musí být negativní na HCV pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR), aby byli způsobilí k účasti ve studii
  • Známý syndrom získané imunodeficience (AIDS). Kontrolovaná a stabilní pozitivita viru lidské imunodeficience (HIV) je povolena
  • Předchozí transplantace orgánů včetně alogenní transplantace kmenových buněk
  • Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda/cévní mozková příhoda (< 6 měsíců před zařazením), infarkt myokardu (< 6 měsíců před zařazením), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (vyšší nebo rovno třídě III klasifikace podle New York Heart Association) nebo závažná srdeční arytmie vyžadující léky. Mírné arytmie, např. stabilní fibrilace síní, může být povolena podle uvážení zkoušejícího
  • Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu (menší infekce mohou být povoleny podle uvážení zkoušejícího)
  • Známé duševní nebo fyzické onemocnění, které by narušovalo spolupráci s požadavky studie nebo by zkreslovalo výsledky nebo interpretaci výsledků studie a podle názoru ošetřujícího zkoušejícího by způsobilo, že pacient není vhodný pro vstup do studie.
• Přetrvávající toxicita související s předchozí léčbou (stupeň > 1); avšak alopecie, senzorická neuropatie Stupeň menší než nebo rovný 2 nebo jiný Stupeň menší než nebo rovný 2, které nepředstavují bezpečnostní riziko na základě posouzení zkoušejícího, jsou přijatelné.
• Očkování živými vakcínami do 4 týdnů po první dávce avelumabu a během studie je zakázáno (lze podat inaktivované vakcíny).
• Březí nebo kojící samice. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí, kojení ve studii není povoleno.
• Anamnéza alergických reakcí nebo přecitlivělosti na avelumab nebo kteroukoli složku v jeho lékových formách, včetně známých závažných reakcí přecitlivělosti na monoklonální protilátky (stupeň vyšší nebo roven 3), pokud to podle uvážení zkoušejícího není v nejlepším zájmu pacienta.
• Známá další malignita, která je symptomatická nebo vyžaduje aktivní systémovou léčbu (podle uvážení hlavního zkoušejícího (PI), lze učinit výjimky, pokud je to v nejlepším zájmu pacienta).
• Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní stavy včetně imunitní kolitidy, zánětlivého onemocnění střev, imunitní pneumonitidy, plicní fibrózy nebo psychiatrických stavů včetně nedávných (během posledního roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování; nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčby ve studii nebo mohou interferovat s interpretací výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není vhodný pro vstup do této studie.