Avelumab in Kombination mit hypofraktionierter Strahlentherapie bei Patienten mit rezidiviertem refraktärem multiplem Myelom

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

• Die Patienten müssen eine dokumentierte Diagnose eines multiplen Myeloms haben, die von den International Myeloma Working Group Criteria (IMWG)(3) definiert wurde. Bei der Erstdiagnose müssen die Patienten einen M-Protein-Serumspiegel von größer oder gleich 3 g/dl und/oder Knochenmarkplasmazellen von größer oder gleich 10 % und mindestens einen der folgenden Punkte gehabt haben:

  • Anämie: Hämoglobin kleiner oder gleich 10 g/dL oder
  • Nierenversagen: Serum-Kreatinin größer oder gleich 2,0 mg/dl, oder
  • Hyperkalzämie: Calcium (Ca) größer oder gleich 10,5 mg/dL oder
  • Lytische Knochenläsionen im Röntgenbild, Computertomographie (CT) oder Positronen-Emissions-Tomographie (PET)/CT, oder
  • größer oder gleich 2 fokale Läsionen in der spinalen Magnetresonanztomographie (MRT) oder
  • mehr als oder gleich 60 % Knochenmark-Plasmazellen oder
  • Beteiligtes/unbeteiligtes Serum-Verhältnis freier Leichtketten größer oder gleich 100
• Haben Sie mindestens ein extramedulläres Plasmozytom oder eine lytische Läsion, die nach Ermessen der Ermittler für eine lokalisierte Strahlentherapie zugänglich und klinisch indiziert ist

• Muss ein rezidiviertes oder rezidiviertes und refraktäres multiples Myelom haben. Die Patienten müssen bei oder nach ihrer letzten Behandlung dokumentierte Anzeichen einer fortschreitenden Erkrankung (PD) gemäß den IMWG-Kriterien haben und auf mindestens eine vorherige Behandlung ein minimales Ansprechen (MR) oder besser erreicht haben. Definitionen der IMWG:

  • Rezidiv und refraktär: Krankheit, die während einer Salvage-Therapie nicht anspricht oder innerhalb von 60 Tagen nach der letzten Therapie bei Patienten fortschreitet, die ein geringes Ansprechen (MR) oder besser erreicht haben
  • Rezidiv: Erkrankung, die fortschreitet und den Beginn einer Salvage-Therapie erfordert, aber weder die Kriterien für primär refraktäre noch rezidivierte und refraktäre MM-Kategorien erfüllt
• Die Patienten müssen zuvor wegen MM behandelt worden sein und refraktär, kein Kandidat für (nicht geeignet) oder intolerant gegenüber verfügbaren therapeutischen Schemata sein, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen bieten, einschließlich Immunmodulator (IMiD), Proteasom-Inhibitor und Anti-Cluster-of-Differenzierung (CD). 38 auf monoklonalen Antikörpern basierende Behandlungen.

• Dokumentierte messbare Krankheit innerhalb der 4 Wochen vor der Registrierung, definiert durch eines der folgenden:

  • Monoklonale Knochenmarkplasmazellen größer oder gleich 5 %
  • Monoklonales Protein im Serum größer oder gleich 0,2 g/dl
  • Monoklonales Protein im Urin > 200 mg/24 Stunden
  • Freie leichte Kette von Serum-Immunglobulin > 10 mg/dL UND anormales Kappa/Lambda-Verhältnis
  • Eine messbare Läsion im PET/CT oder MRT
• Am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sein

Hinweis: Die geschätzte MM-Inzidenz von 2017 in den USA bei Patienten unter 20 Jahren beträgt 0,0 %; Daher sind Kinder von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen.

• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) kleiner oder gleich 2

• Angemessene Organfunktion, nachgewiesen durch die folgenden Laborparameter:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) größer oder gleich 1000 /mcL
  • Blutplättchen größer oder gleich 75.000 / mcL
  • Hämoglobin größer oder gleich 8 g/dL (Transfusionen erlaubt)
  • Serumkreatinin kleiner oder gleich 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer bei Myelom)

ODER

• Die gemessene Kreatinin-Clearance (CrCl) oder die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) nach der Formel der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) kann verwendet werden, um eine CrCl/eGFR größer oder gleich 30 ml/min/1,73 zu schätzen m(2) für Probanden mit Kreatininwerten > 1,5 x ULN
• Gesamtbilirubin im Serum kleiner oder gleich 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin kleiner oder gleich ULN bei Patienten mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 ULN (außer bei Myelom)

• Aspartat-Aminotransferase (AST) Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) und Alanin-Aminotransferase (ALT) Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) kleiner oder gleich 2,5 x ULN (außer bei Myelom)

  • Die Auswirkungen von Avelumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt, aber angesichts der bekannten Rolle des programmierten Zelltod-Liganden 1 (PD-1)/programmierten Todes-Liganden 1 (PD-L1) bei der Aufrechterhaltung der mütterlichen/fötalen Toleranz kann Avelumab Es ist zu erwarten, dass es sich nachteilig auf die Schwangerschaft auswirkt, einschließlich Embryoletalität. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männer müssen vor Beginn der Studie und für die Dauer der Anwendung einer hochwirksamen Empfängnisverhütung (wie Implantate, Injektionen, kombinierte orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessare, sexuelle Abstinenz oder Vasektomie beim Partner) zustimmen Studienbehandlung und für mindestens 30 Tage nach der letzten Avelumab-Dosis. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

HINWEIS: WOCBP ist definiert als jede Frau, die eine Menarche hatte und die sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation unterzogen hat oder die nicht postmenopausal ist.

• Negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin beim Screening auf WOCBP.
• Fähigkeit des Patienten zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Patienten mit klinisch instabilen Läsionen (z. B. drohende Nabelschnurkompression), bei denen eine Verzögerung der Strahlentherapie (XRT) nachteilig wäre, sind nicht teilnahmeberechtigt

• Aktuelle oder frühere Krebsbehandlung vor der ersten Avelumab-Dosis wie unten definiert:

  • Chemotherapie, zielgerichtete niedermolekulare Therapie oder andere Krebsbehandlung, die unten nicht anders angegeben ist, innerhalb von 2 Wochen
  • Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen
  • Behandlung mit monoklonalen Anti-Krebs-Antikörpern (mAb) innerhalb von 4 Wochen
  • Verwendung eines Prüfmittels (z. B. Biologikum, Medikament oder anderes) innerhalb von 4 Wochen
  • Allogene Stammzelltransplantation

• Keine Autoimmunerkrankung, wie folgt:

  • Aktive (akute oder chronische) Autoimmunerkrankung, die sich verschlechtern kann, wenn ein immunstimulierendes Mittel verabreicht wird. Patienten mit Typ-I-Diabetes, Vitiligo, Psoriasis oder Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung erfordern, können in Frage kommen.
  • Vorgeschichte von schweren Autoimmunerkrankungen, einschließlich Immunkolitis, entzündlichen Darmerkrankungen, Pneumonitis oder Lungenfibrose, ob medikamentenvermittelt oder nicht.

• Derzeitige Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten, AUSSER für Folgendes:

  • Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektion (z. B. intraartikuläre Injektion)
  • Systemische Kortikosteroide in physiologischer Dosierung
  • Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)

• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden, die die Interpretation der Ergebnisse einschränken oder das Risiko für den Patienten nach Einschätzung des Prüfarztes erhöhen könnten:

  • Patienten mit positivem Hepatitis-B-Core-Antikörper [HBcAb] und negativem Oberflächenantigen (HBsAg) können aufgenommen werden, wenn Hepatitis-B-Virus (HBV)-Desoxyribonukleinsäure (DNA) nicht nachweisbar ist
  • Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, müssen für HCV durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ sein, um für die Teilnahme an der Studie geeignet zu sein
  • Bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS). Eine kontrollierte und stabile Positivität des humanen Immundefizienzvirus (HIV) ist zulässig
  • Vorherige Organtransplantation einschließlich allogener Stammzelltransplantation
  • Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung: zerebraler vaskulärer Unfall/Schlaganfall (< 6 Monate vor der Einschreibung), Myokardinfarkt (< 6 Monate vor der Einschreibung), instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (größer als oder gleich der Klassifikationsklasse III der New York Heart Association) , oder schwere Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern. Leichte Arrhythmien, z. stabiles Vorhofflimmern, kann nach Ermessen des Prüfarztes zugelassen werden
  • Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert (geringfügige Infektionen können nach Ermessen des Prüfarztes zugelassen werden)
  • Bekannte psychische oder körperliche Erkrankung, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen oder die Ergebnisse oder die Interpretation der Ergebnisse der Studie verfälschen und nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an der Studie ungeeignet machen würde.
• anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie (Grad > 1); Alopezie, sensorische Neuropathie Grad kleiner oder gleich 2 oder anderer Grad kleiner oder gleich 2, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko darstellen, sind jedoch akzeptabel.
• Die Impfung mit Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Avelumab-Dosis und während der Studie ist verboten (es können inaktivierte Impfstoffe verabreicht werden).
• Schwangere oder stillende Frauen. Da bei gestillten Säuglingen ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen besteht, ist das Stillen während der Studie nicht erlaubt.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen oder Überempfindlichkeit gegen Avelumab oder einen Bestandteil seiner Formulierungen, einschließlich bekannter schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (Grad größer oder gleich 3), es sei denn, dies wird nach Ermessen des Prüfarztes als im besten Interesse des Patienten empfunden.
• Bekannte zusätzliche Malignität, die symptomatisch ist oder eine aktive systemische Behandlung erfordert (nach Ermessen des Hauptprüfarztes (PI), Ausnahmen können gemacht werden, wenn dies im besten Interesse des Patienten ist).
• Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen, einschließlich Immunkolitis, entzündliche Darmerkrankungen, Immunpneumonitis, Lungenfibrose oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich neuer (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder -verhalten; oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden.