Avelumab i kombination med hypofraktioneret strålebehandling hos patienter med recidiverende refraktært myelomatose

• INKLUSIONSKRITERIER:

• Patienter skal have en dokumenteret diagnose af myelomatose defineret af International Myeloma Working Group Criteria (IMWG)(3). Patienter ved indledende diagnose skal have haft et serum M-protein større end eller lig med 3 g/dL og/eller knoglemarvsplasmaceller større end eller lig med 10 %, og mindst én af følgende:

  • Anæmi: Hæmoglobin mindre end eller lig med 10 g/dL, eller
  • Nyresvigt: serumkreatinin større end eller lig med 2,0 mg/dL, eller
  • Hypercalcæmi: Calcium (Ca) større end eller lig med 10,5 mg/dL, eller
  • Lytiske knoglelæsioner på røntgen, computertomografi (CT) eller positronemissionstomografi (PET)/CT, eller
  • større end eller lig med 2 fokale læsioner på spinal magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), eller
  • større end eller lig med 60 % knoglemarvsplasmaceller, eller
  • Involveret/ikke-involveret serumfri let kæde-forhold større end eller lig med 100
• Har mindst én ekstramedullær plasmacytom eller lytisk læsion, som efter undersøgelsens skøn er modtagelig for og klinisk indiceret til lokaliseret strålebehandling

• Skal have recidiverende eller recidiverende og refraktær myelomatose. Patienter skal have dokumenteret bevis for progressiv sygdom (PD) som defineret af IMWG-kriterierne på eller efter deres sidste regime og skal have opnået et minimalt respons (MR) eller bedre på mindst ét ​​tidligere regime. Definitioner af IMWG:

  • Tilbagefaldende og refraktær: sygdom, der ikke reagerer under redningsbehandling eller skrider frem inden for 60 dage efter sidste behandling hos patienter, der har opnået mindre respons (MR) eller bedre
  • Relaps: sygdom, der skrider frem og kræver påbegyndelse af salvage-terapi, men som ikke opfylder kriterierne for enten primær refraktær eller recidiverende og refraktær MM-kategorier
• Patienter skal tidligere have været behandlet for MM og være refraktære over for, ikke kandidater til (ikke kvalificerede) eller intolerante over for tilgængelige terapeutiske regimer, der vides at give kliniske fordele, herunder immunmodulerende (IMiD), proteasomhæmmer og anti-cluster of differentiation (CD) 38 monoklonale antistof-baserede behandlinger.

• Dokumenteret målbar sygdom inden for de 4 uger før registrering defineret ved et af følgende:

  • Monoklonale knoglemarvsplasmaceller større end eller lig med 5 %
  • Serum monoklonalt protein større end eller lig med 0,2 g/dl
  • Urin monoklonalt protein >200 mg/24 timer
  • Serumimmunoglobulinfri let kæde >10 mg/dL OG unormalt kappa/lambda-forhold
  • En målbar læsion på PET/CT eller MR
• Være ældre end eller lig med 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke

Bemærk: Den anslåede 2017 amerikanske incidens af MM hos patienter under 20 år er 0,0 %; derfor er børn udelukket fra optagelse i denne undersøgelse.

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus mindre end eller lig med 2

• Tilstrækkelig organfunktion som dokumenteret af følgende laboratorieparametre:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) større end eller lig med 1000 /mcL
  • Blodplader større end eller lig med 75.000 / mcL
  • Hæmoglobin større end eller lig med 8 g/dL (transfusioner tilladt)
  • Serumkreatinin mindre end eller lig med 1,5 X øvre normalgrænse (ULN) (undtagen hvis det skyldes myelom)

ELLER

• Målt kreatininclearance (CrCl) eller estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) ved hjælp af Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) formel kan bruges til at estimere CrCl/eGFR større end eller lig med 30 ml/min/1,73 m(2) for forsøgsperson med kreatininniveauer > 1,5 X ULN
• Totalt serumbilirubin mindre end eller lig med 1,5 X ULN ELLER Direkte bilirubin mindre end eller lig med ULN for patienter med totale bilirubinniveauer > 1,5 ULN (undtagen hvis det skyldes myelom)

• Aspartat aminotransferase (AST) serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase (SGOT) og alanin aminotransferase (ALT) serum glutamin pyrodrueve transaminase (SGPT) mindre end eller lig med 2,5 X ULN (undtagen hvis det skyldes myelom)

  • Virkningerne af avelumab på det udviklende menneskelige foster er ukendte, men i betragtning af den kendte rolle som programmeret celledødsligand 1 (PD-1)/programmeret dødsligand 1 (PD-L1) i opretholdelsen af ​​den maternale/føtale tolerance, kan avelumab forventes at have en negativ effekt på graviditet, herunder embryodødelighed. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og mænd skal acceptere at bruge højeffektiv prævention (såsom implantater, injicerbare præventionsmidler, kombinerede orale præventionsmidler, intrauterin enhed (IUD'er), seksuel afholdenhed eller vasektomieret partner) før studiestart og i varigheden af undersøgelsesbehandling og i mindst 30 dage efter den sidste dosis avelumab. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.

BEMÆRK: WOCBP er defineret som enhver kvinde, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået vellykket kirurgisk sterilisering, eller som ikke er postmenopausal.

• Negativ serum- eller uringraviditetstest ved screening for WOCBP.
• Patientens evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Patienter med klinisk ustabile læsioner (f.eks. forestående ledningskompression), hvor en forsinkelse i at modtage strålebehandling (XRT) ville være skadelig, er ikke kvalificerede

• Nuværende eller tidligere behandling mod kræft før den første dosis avelumab som defineret nedenfor:

  • Kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller anden kræftbehandling, der ikke på anden måde er specificeret nedenfor inden for 2 uger
  • Strålebehandling inden for 2 uger
  • Anti-cancer monoklonalt antistof (mAb) behandling inden for 4 uger
  • Brug af et forsøgsmiddel (f.eks. biologisk, lægemiddel eller andet) inden for 4 uger
  • Allogen stamcelletransplantation

• Ingen autoimmun sygdom, som følger:

  • Aktiv (akut eller kronisk) autoimmun sygdom, der kan forværres ved modtagelse af et immunstimulerende middel. Patienter med type I diabetes, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hyperthyreoideasygdomme, der ikke kræver immunsuppressiv behandling, kan være berettigede.
  • Anamnese med alvorlige autoimmun-relaterede lidelser, herunder immun colitis, inflammatorisk tarmsygdom, pneumonitis eller lungefibrose, uanset om det er lægemiddelmedieret eller ej.

• Nuværende brug af immunsuppressiv medicin, UNDTAGET følgende:

  • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokal steroidinjektion (f.eks. intraartikulær injektion)
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser
  • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning)

• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende, der kan begrænse fortolkningen af ​​resultater, eller som kan øge risikoen for patienten efter investigatorens vurdering:

  • Patienter med et positivt hepatitis B-kerneantistof [HBcAb] og negativt overfladeantigen (HBsAg) kan inkluderes, hvis hepatitis B-virus (HBV) deoxyribonukleinsyre (DNA) ikke kan påvises
  • Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV) antistof, skal være negative for HCV ved polymerasekædereaktion (PCR) for at være berettiget til undersøgelsesdeltagelse
  • Kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS). Kontrolleret og stabil human immundefektvirus (HIV) positivitet er tilladt
  • Tidligere organtransplantation inklusive allogen stamcelletransplantation
  • Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom: cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde (< 6 måneder før tilmelding), myokardieinfarkt (< 6 måneder før tilmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvigt (større end eller lig med New York Heart Association Classification Class III) eller alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin. Milde arytmier, f.eks. stabil atrieflimren, kan tillades efter investigators skøn
  • Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi (mindre infektioner kan tillades efter investigators skøn)
  • Kendte psykiske eller fysiske sygdomme, der ville forstyrre samarbejdet med forsøgets krav eller forvirre resultaterne eller fortolkningen af ​​resultaterne af forsøget og, efter den behandlende investigator, ville gøre patienten uegnet til at deltage i undersøgelsen.
• Vedvarende toksicitet relateret til tidligere behandling (grad > 1); dog er alopeci, sensorisk neuropati Grad mindre end eller lig med 2 eller anden grad mindre end eller lig med 2, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko baseret på investigators vurdering, acceptable.
• Vaccination med levende vacciner inden for 4 uger efter den første dosis avelumab og under undersøgelse er forbudt (inaktiverede vacciner kan indgives).
• Drægtige eller ammende hunner. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn, er amning under undersøgelse ikke tilladt.
• Anamnese med allergiske reaktioner eller overfølsomhed over for avelumab eller en hvilken som helst komponent i dets formuleringer, inklusive kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer (grad større end eller lig med 3), medmindre det vurderes at være i patientens bedste interesse efter investigators skøn.
• Kendt yderligere malignitet, der er symptomatisk eller kræver aktiv systemisk behandling (efter hovedforskerens skøn, kan der gøres undtagelser, hvis det er i patientens bedste interesse).
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske tilstande, herunder immun colitis, inflammatorisk tarmsygdom, immunpneumonitis, lungefibrose eller psykiatriske tilstande, herunder nylige (inden for det seneste år) eller aktive selvmordstanker eller -adfærd; eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesbehandling eller kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater, og efter investigatorens vurdering ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse.