Т-клеточная терапия в сочетании с ниволумабом, релатлимабом и ипилимумабом у пациенток с метастатическим раком яичников

Критерии включения:

1. Гистологически подтвержденный распространенный рак яичников, маточной трубы или первичный рак брюшины с возможностью хирургического удаления опухолевой ткани объемом > 1 см3. Все гистологии могут быть включены.
2. Прогрессирующее или рецидивирующее резистентное заболевание после химиотерапии на основе платины (резистентное к платине) или прогрессирующее или рецидивирующее заболевание после второй линии или дополнительной химиотерапии.
3. Возраст: 18 - 75 лет.
4. Статус ECOG ≤1 (Приложение 2).
5. Ожидаемая продолжительность жизни > 6 месяцев.
6. По крайней мере, один измеряемый параметр в соответствии с критериями RECIST 1.1.
7. Оценка ФВ ЛЖ с документально подтвержденной ФВ ЛЖ ≥50% с помощью TTE или MUGA (предпочтительный тест TTE) в течение 6 месяцев после первого введения исследуемого препарата
8. Отсутствие значительной токсичности или побочных эффектов (CTC ≤ 1) от предыдущего лечения, за исключением сенсорной и моторной невропатии (CTC ≤ 2) и/или алопеции (CTC ≤ 2).

9. Достаточная функция органов, в том числе:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,500/мкл
   • Количество лейкоцитов ≥ нижнего предела нормы
   • Тромбоциты ≥ 100 000/мкл и <700 000 /мкл
   • Гемоглобин ≥ 6,0 ммоль/л (независимо от предшествующих трансфузий)
   • S-креатинин < 140
   • S-билирубин ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы
   • ASAT/ALAT ≤ 2,5 раза выше нормы
   • Щелочная фосфатаза ≤ 5 раз выше нормы
   • Лактатдегидрогеназа ≤ 5 раз выше нормы
   • Достаточная коагуляция: АЧТВ<40 и МНО<1,5.
10. Подписанное заявление о согласии после получения устной и письменной информации об исследовании
11. Готовность участвовать в запланированных проверках и способность справляться с токсичностью.

12. Возраст и репродуктивный статус: самки в возрасте ≥18 лет включительно.

    • Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц хорионического гонадотропина человека [ХГЧ]) в течение 24 часов до начала исследуемого лечения. Женщины детородного возраста ( WOCBP) должны согласиться следовать инструкциям относительно метода(ов) контрацепции. Это относится к моменту включения в исследование и к продолжительности лечения ипилимумабом, релатлимабом и ниволумабом плюс 5 периодов полувыведения исследуемого препарата плюс 30 дней (продолжительность овуляторного цикла), в общей сложности 24 недели после завершения лечения. Безопасными методами контрацепции считаются:
    • Гормональные противозачаточные средства (противозачаточные таблетки, спираль, инъекция депо с гестагеном, подкожная имплантация, гормональное вагинальное кольцо и трансдермальный пластырь-депо)
    • Внутриматочная спираль
    • Хирургическая стерилизация
    • Хирургическая стерилизация партнера-мужчины с проверкой отсутствия спермы после процедуры
    • Менопауза (более 12 месяцев)

Критерий исключения:

Пациенты будут исключены, если они соответствуют одному из критериев, перечисленных ниже.

1. История предшествующих злокачественных новообразований. Пациенты, получающие лечение от другого злокачественного новообразования, могут участвовать, если у них нет признаков заболевания в течение как минимум 3 лет после лечения.
2. Известная гиперчувствительность к одному из активных препаратов или одному или нескольким вспомогательным веществам.
3. Тяжелые медицинские состояния, такие как тяжелая астма/ХОЛОД, тяжелое сердечное заболевание, плохо регулируемый инсулинозависимый сахарный диабет и другие.
4. Клиренс креатинина < 70 мл/мин (1).
5. Острая/хроническая инфекция ВИЧ, гепатит, сифилис и др.
6. Тяжелая аллергия или предшествующие анафилактические реакции.
7. Активное аутоиммунное заболевание, такое как аутоиммунная нейтропения/тромбоцитопения или гемолитическая анемия, системная красная волчанка, синдром Шегрена, склеродермия, тяжелая миастения, болезнь Гудпастера, болезнь Аддисона, тиреоидит Хашимото, активная болезнь Грейвса.
8. Субъекты с историей миокардита, независимо от этиологии
9. Тропонин T (TnT) или I (TnI) > 2x верхней установленной нормы (ВГН) исключается. ii) от > 1 до 2 x ULN будет разрешено, если повторная оценка остается ≤ 2 x ULN, и участник проходит кардиологическое обследование и получает разрешение от кардиолога или кардиоонколога.
10. Предварительное лечение таргетными агентами LAG-3.
11. Беременные женщины и женщины, кормящие грудью.
12. Одновременное лечение системными иммунодепрессантами (включая преднизолон, метотрексат и др.) (2).
13. Одновременное лечение другими экспериментальными препаратами. На основании клинической оценки может быть принято антигормональное лечение.
14. Одновременное лечение с другими системными противораковыми препаратами.
15. Пациенты с активной и неконтролируемой гиперкальциемией

(1) В отдельных случаях может быть принято решение о включении пациента с СКФ < 70 мл/мин с использованием сниженной дозы химиотерапии.

(2) В отдельных случаях системная доза преднизолона ≤10 мг или временное запланированное лечение, которое можно прекратить до того, как терапия TIL станет переносимой.