T-Zell-Therapie in Kombination mit Nivolumab, Relatlimab und Ipilimumab für Patientinnen mit metastasiertem Ovarialkarzinom

Einschlusskriterien:

1. Histologisch nachgewiesener fortgeschrittener Eierstock-, Eileiter- oder primärer Peritonealkrebs mit der Möglichkeit der operativen Entfernung von Tumorgewebe von > 1 cm3. Alle Histologien können eingeschlossen werden.
2. Progressive oder rezidivierende resistente Erkrankung nach platinbasierter Chemotherapie (platinresistent) oder progressive oder rezidivierende Erkrankung nach Zweitlinien- oder zusätzlicher Chemotherapie.
3. Alter: 18 - 75 Jahre.
4. ECOG-Leistungsstatus von ≤1 (Anhang 2).
5. Lebenserwartung > 6 Monate.
6. Mindestens ein messbarer Parameter gemäß RECIST 1.1 -Kriterien.
7. LVEF-Beurteilung mit dokumentierter LVEF ≥50 % entweder durch TTE oder MUGA (TTE-bevorzugter Test) innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments
8. Keine signifikanten Toxizitäten oder Nebenwirkungen (CTC ≤ 1) von früheren Behandlungen, außer sensorische und motorische Neuropathie (CTC ≤ 2) und/oder Alopezie (CTC ≤ 2).

9. Ausreichende Organfunktion, einschließlich:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500 /µl
   • Leukozytenzahl ≥ untere Normgrenze
   • Blutplättchen ≥ 100.000 /µl und <700.000 /µl
   • Hämoglobin ≥ 6,0 mmol/l (unabhängig von vorheriger Transfusion)
   • S-Kreatinin < 140
   • S-Bilirubin ≤ 1,5-facher oberer Normalwert
   • ASAT/ALAT ≤ 2,5-fache obere Normalgrenze
   • Alkalische Phosphatase ≤ 5-fache obere Normgrenze
   • Laktatdehydrogenase ≤ 5-fache obere Normgrenze
   • Ausreichende Gerinnung: APPT<40 und INR<1,5
10. Unterschriebene Einverständniserklärung nach mündlicher und schriftlicher Studieninformation
11. Bereitschaft zur Teilnahme an den geplanten Kontrollen und Fähigkeit zum Umgang mit Toxizitäten.

12. Alter und Reproduktionsstatus: Frauen, Alter ≥ 18 Jahre, einschließlich

    • Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IE/l oder äquivalente Einheiten von humanem Choriongonadotropin [hCG]) haben. Frauen im gebärfähigen Alter ( WOCBP) muss zustimmen, die Anweisungen für Verhütungsmethoden zu befolgen. Dies gilt ab Studieneinschluss und für die Dauer der Behandlung mit Ipilimumab, Relatlimab und Nivolumab plus 5 Halbwertszeiten der Studienbehandlung plus 30 Tage (Dauer des Ovulationszyklus) für insgesamt 24 Wochen nach Behandlungsende. Als sichere Verhütungsmethoden gelten:
    • Hormonelle Antikonzeption (Antibabypille, Spirale, Depotspritze mit Gestagen, subdermale Implantation, hormoneller Vaginalring und transdermales Depotpflaster)
    • Intrauterinpessar
    • Chirurgische Sterilisation
    • Chirurgische Sterilisation des männlichen Partners mit Überprüfung auf Spermienfreiheit nach dem Eingriff
    • Menopause (länger als 12 Monate)

Ausschlusskriterien:

Patienten werden ausgeschlossen, wenn sie eines der unten aufgeführten Kriterien erfüllen

1. Eine Geschichte früherer Malignome. Patienten, die wegen einer anderen bösartigen Erkrankung behandelt werden, können teilnehmen, wenn sie mindestens 3 Jahre nach der Behandlung keine Anzeichen einer Krankheit zeigen.
2. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Wirkstoffe oder einen oder mehrere der sonstigen Bestandteile.
3. Schwere Erkrankungen, wie z. B. schweres Asthma/Erkältung, schwere Herzerkrankungen, schlecht regulierter insulinabhängiger Diabetes mellitus und andere.
4. Kreatinin-Clearance < 70 ml/min (1).
5. Akute/chronische Infektion mit HIV, Hepatitis, Syphilis ua.
6. Schwere Allergien oder frühere anaphylaktische Reaktionen.
7. Aktive Autoimmunerkrankung, wie z. B. autoimmune Neutropenie/Thrombozytopenie oder hämolytische Anämie, systemischer Lupus erythematodes, Sjögren-Syndrom, Sklerodermie, Myasthenia gravis, Goodpasteur-Krankheit, Addison-Krankheit, Hashimoto-Thyreoiditis, aktive Basedow-Krankheit.
8. Patienten mit Myokarditis in der Vorgeschichte, unabhängig von der Ätiologie
9. Troponin T (TnT) oder I (TnI) > 2x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) ist ausgeschlossen. ii) zwischen > 1 bis 2 x ULN ist zulässig, wenn eine Wiederholungsbewertung ≤ 2 x ULN bleibt und der Teilnehmer sich einer kardiologischen Untersuchung unterzieht und von einem Kardiologen oder Kardioonkologen freigegeben wird
10. Vorbehandlung mit zielgerichteten LAG-3-Mitteln.
11. Schwangere und stillende Frauen.
12. Gleichzeitige Behandlung mit systemischen Immunsuppressiva (ua Prednisolon, Methotrexat) (2).
13. Gleichzeitige Behandlung mit anderen experimentellen Medikamenten. Basierend auf der klinischen Beurteilung kann eine antihormonelle Behandlung akzeptiert werden.
14. Gleichzeitige Behandlung mit anderen systemischen Krebsbehandlungen.
15. Patienten mit aktiver und unkontrollierbarer Hyperkalzämie

(1)In ausgewählten Fällen kann entschieden werden, einen Patienten mit einer GFR < 70 ml/min mit einer reduzierten Chemotherapiedosis einzuschließen.

(2) In ausgewählten Fällen kann eine systemische Dosis von ≤ 10 mg Prednisolon oder eine vorübergehende geplante Behandlung, die beendet werden kann, bevor die TIL-Therapie toleriert werden kann, angewendet werden.