Сопоставимы ли карведилол и метопролол сукцинат в лечении пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса? (CROWD-COMPARE)

Задний план:

Сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса:

Общая распространенность сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса (HFrEF) составляет 1-2% во взрослом населении и увеличивается с возрастом до более чем 10% в популяции старше 70 лет. У пациентов с СН-нФВ заметно снижена ожидаемая продолжительность жизни, физическая работоспособность и качество жизни. Активация симпатической нервной системы является одним из кардинальных патофизиологических нарушений у пациентов с СН-нФВ. Уровни циркулирующих катехоламинов увеличиваются у пациентов с СН-нФВ пропорционально тяжести заболевания, а те, у кого самый высокий уровень норадреналина в плазме крови, имеют наиболее неблагоприятный прогноз.

Бета-адреноблокаторы при сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса:

Проспективные рандомизированные клинические испытания симпатических антагонистов с несколькими различными бета-блокаторами показали, что эти препараты могут уменьшать симптомы, улучшать функцию левого желудочка, повышать функциональную способность, снижать количество госпитализаций по поводу ухудшения сердечной недостаточности и смертность у пациентов с СН-нФВ. Таким образом, современные руководства по сердечной недостаточности рекомендуют лечение бета-блокаторами у пациентов с СНнФВ в качестве показания класса 1А. Однако между бета-блокаторами существуют небольшие различия. Метопролол — бета-адреноблокатор второго поколения, селективно ингибирующий β1-адренорецепторы, тогда как карведилол — бета-адреноблокатор третьего поколения, неселективно ингибирующий β1-адренорецепторы с дополнительным ингибированием α1-адренорецепторов. Таким образом, существуют разногласия относительно того, оказывают ли бета-блокаторы эффект класса или один бета-блокатор превосходит другой. В крупнейшем проспективном рандомизированном клиническом исследовании, в котором напрямую сравнивалась эффективность бета-блокаторов, Европейском исследовании карведилола или метопролола (COMET), карведилол увеличивал выживаемость у пациентов с СН-нФВ по сравнению с метопрололом тартратом. Однако результаты исследования COMET обсуждались по двум причинам. Во-первых, карведилол сравнивали с метопрололом тартратом короткого действия. Однако метопролола тартрат не используется в ключевых исследованиях метопролола при HFrEF и не рекомендуется в текущих руководствах по сердечной недостаточности. Во-вторых, целевая доза метопролола тартрата в исследовании COMET составляла 50 мг два раза в день, тогда как доза метопролола сукцината длительного действия в исследовании рандомизированного вмешательства Metoprolol CR/XL (MERIT) составляла 200 мг один раз в день,10 в соответствии с рекомендациями сердца. руководство по отказу. Кроме того, карведилол вводили в полной рекомендуемой целевой дозе в COMET.

Ни одна фармацевтическая компания не проявила интереса к проведению такого сравнительного исследования. Были предприняты попытки сравнить эти лекарства на основе информации из разных исследований, но этот так называемый сетевой мета-анализ серьезно затруднен из-за наличия разных критериев включения и исключения, разных конечных точек и т. Д. В то же время в Дании истек срок действия патента на карведилол и метопролол сукцинат.

Цели:

Целью CROWD-COMPARE является сравнение эффективности карведилола и метопролола сукцината в отношении смертности от всех причин или первой госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности у пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса с показаниями для лечения бета-блокаторами.

Методы:

Дизайн и размещение кластера:

CROWD-COMPARE — перекрестное сравнительное исследование эффективности со случайным распределением кластеров. Каждое участвующее отделение кардиологии будет распределено по четырем периодам (кластерам): два периода с карведилолом в качестве основного бета-блокатора и два периода с метопролола сукцинатом в качестве основного бета-блокатора. Отделения будут распределены случайным образом в зависимости от того, будут ли они начинать с кластера карведилола или метопролола сукцината, а затем ежегодно чередовать кластеры.

Если кластер планируется остановить до четырех лет из-за организационных изменений (например. если отделение кардиологии, связанное с сердечной недостаточностью, закрывается или объединяется с другой клиникой), исследователи могут изменить продолжительность оставшихся периодов для этого кластера, чтобы получить совместимые периоды распределения для двух препаратов.

Приемлемые отделы:

Все 23 датских отделения кардиологии, связанные с клиникой сердечной недостаточности, которые отчитываются перед Датским регистром сердечной недостаточности, имеют право на участие.

Лечение в группах распределения:

Лечение в кластерах будет соответствовать рекомендациям Дании и Европы, где показанием к лечению бета-блокаторами является симптоматическая сердечная недостаточность (NYHA ≥ II) с ФВ ЛЖ ≤40%. Различий в показаниях и противопоказаниях для этих двух препаратов нет. Карведилол или метопролола сукцинат титруют до целевой дозы (карведилол 25 мг два раза в день или метопролола сукцинат 200 мг один раз в день) или максимально переносимой дозы в соответствии со стандартными методами лечения сердечной недостаточности. Никаких дополнительных посещений пациентов в связи с исследованием не будет.

Сбор данных в течение периода распределения:

Поскольку соответствующие отделения кардиологии с ассоциированной клиникой сердечной недостаточности рандомизированы по кластерам, не будет сбора связанных с исследованием данных об отдельных пациентах в течение периода распределения. Все данные будут получены из национальных реестров.

Следовать за:

В целях последующего наблюдения данные из Датского регистра сердечной недостаточности, которые регулярно загружаются в Статистическое управление Дании, будут связаны в анонимной форме с госпитализацией, диагнозом, жизненным статусом, причиной смерти, выданными описаниями и биохимией из Датского регистра. Национальный реестр пациентов, Датская система регистрации актов гражданского состояния, Информационная система клинических лабораторий и Датский национальный реестр рецептов.

Записи Национального реестра рецептов в Статистическом управлении Дании вносятся с задержкой от 12 до 18 месяцев, в то время как жизненный статус и госпитализации обновляются с задержкой всего в несколько месяцев. Следовательно, первичная конечная точка будет оцениваться через два года после окончания 4-летнего периода распределения. В это время мы сможем выявить пациентов, выписавших рецепт на карведилол или метопролола сукцинат в течение периода распределения. Кроме того, у нас будут данные о выживаемости и госпитализации в течение минимального периода наблюдения в два года.

План управления данными:

Все данные будут храниться и анализироваться на серверах Статистического управления Дании по нашему соглашению с Отделом исследовательских услуг Статистического управления Дании. В отношении этого научного исследования нет дополнительного хранилища данных.

Анализ:

Первичная конечная точка:

Первичной конечной точкой будет комбинированная конечная точка смертности от всех причин или первой госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности. Чтобы иметь достаточную статистическую мощность, нам потребуется общая частота событий 15% (840 событий) для основного исхода.

Первичный анализ:

Пропорциональная регрессия риска по времени до первичной конечной точки от времени первой заявки на назначение карведилола или метопролола сукцината, сравнение кластеров карведилола с кластерами метопролола сукцината, скорректированных для отделения кардиологии.

Дополнительные конечные точки

• Смертность от всех причин
• Комбинированная конечная точка смертности от всех причин или первой госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности в зависимости от сердечного ритма (синусовый ритм или мерцательная аритмия/трепетание предсердий)

Вторичные анализы:

• Анализ экономической эффективности каждой стратегии
• Доля пациентов, которые продолжали лечение бета-блокаторами в течение как минимум одного года
• Доля пациентов, перешедших с первоначально назначенного бета-блокатора на другой
• Доля пациентов, достигших целевой дозы

Намерение лечить когорту:

Анализы будут проводиться во всех участвующих отделениях кардиологии с соответствующей клиникой сердечной недостаточности, которые сообщают данные в Датский регистр сердечной недостаточности в течение периода исследования.

Соображения относительно размера выборки:

Основываясь на данных Датского регистра сердечной недостаточности, мы ожидаем, что 2700 пациентов ежегодно будут кандидатами на лечение либо карведилолом, либо метопролола сукцинатом. Некоторые из этих пациентов уже будут принимать бета-блокаторы до первого визита или госпитализации. В Датском регистре сердечной недостаточности годовая смертность составляет 10%. Имея 23 кластера и оценочную общую частоту первичной конечной точки 15% (описание первичной конечной точки см. выше), нам потребуется набрать регистрационные данные от 1400 пациентов в год (всего 5600 пациентов), чтобы получить 840 событий за период. четырех лет для обнаружения при относительном снижении на 20% между группами лечения с уровнем значимости 5% и мощностью 90% (α = 0,05, β=0,10).

Статистика:

Анализы будут выполняться в соответствии с рекомендацией заявления CONSORT для кластерных испытаний. Статистический анализ будет выполняться с использованием коммерческого программного обеспечения или программного обеспечения с открытым исходным кодом. Первичные результаты будут оцениваться как намерение лечить. Кроме того, мы проведем инструментальный анализ переменных, где кластерная рандомизация используется как инструмент фактически полученного лечения. В случае низкой приверженности назначенному кластеру лечению инструментальные переменные являются единственным способом оценить причинно-следственный эффект. Непрерывные данные будут представлены в виде медианы (диапазон 25-75%). Двустороннее значение p, равное 0,05 или менее, считается статистически значимым.

Будут представлены результаты для подгрупп. Они будут предварительно определены до завершения пробного периода.

Этические аспекты:

Два бета-блокатора считаются одинаковыми в датских и европейских руководствах по сердечной недостаточности. Участвующие отделения кардиологии будут продолжать следовать передовой практике, при этом каждое отделение будет иметь один из двух бета-блокаторов в качестве основного варианта в определенный период времени. Отделения, которые не хотят переключаться между основными бета-блокаторами, не будут включены. Важно отметить, что всем пациентам будет назначено лекарство, которое считается лучшим для них. Следовательно, все пациенты будут получать такое же индивидуально подобранное лечение, как и сегодня пациенты в соответствующем кардиологическом отделении.

Пациенты будут проинформированы об исследовании двумя способами: 1) посредством размещения бюллетеня в отделении, в котором будет указано, что отделение участвует в CROWD-COMPARE, и 2) лечащим врачом, который сообщит им после назначения бета-блокатора, что отделение участвует в национальных усилиях по сравнению двух эквивалентных препаратов, которые в соответствии с рекомендациями по сердечной недостаточности являются препаратами первой линии, и что в настоящее время отделение кардиологии использует прописанные лекарства в тех случаях, когда пациент и лечащий врач после индивидуальной оценки не не имеют предпочтения ни к одному из бета-блокаторов.

Разница в цене между двумя бета-блокаторами варьируется, но составляет менее 0,50 крон/день. (Суточная стоимость: карведилол 25 мг х 2: 0,63 крон/день. по сравнению с метопролола сукцинатом 200 мг x 1: 0,57,-кр./день. (30 апреля 2021 г.). По этой причине текущее исследование не вызовет существенных дополнительных расходов ни у отдельного пациента, ни у общества (поскольку пациент получает спонсируемые государством премии за свои лекарства). В случае появления побочных эффектов после начала приема бета-адреноблокаторов пациенты могут быть заменены на другие по усмотрению клинициста. Исследование не приводит к дополнительным посещениям пациентов.

Исследование проводится в соответствии с Хельсинкской декларацией II.