Ovatko karvediloli ja metoprololisukkinaatti vertailukelpoisia hoitoja sydämen vajaatoimintapotilailla, joilla on vähentynyt ejektiofraktio (CROWD-COMPARE)

Tausta:

Sydämen vajaatoiminta pienentyneellä ejektiofraktiolla:

Sydämen vajaatoiminnan, johon liittyy alentunut ejektiofraktio (HFrEF) yleinen esiintyvyys on 1–2 % aikuisväestöstä ja lisääntyy iän myötä yli 10 %:iin yli 70-vuotiaista. HFrEF-potilailla on huomattavasti lyhentynyt elinajanodote, fyysinen kapasiteetti ja elämänlaatu. Sympaattisen hermoston aktivoituminen on yksi tärkeimmistä patofysiologisista poikkeavuuksista potilailla, joilla on HFrEF. Verenkierrossa olevien katekoliamiinien tasot kohoavat potilailla, joilla on HFrEF suhteessa taudin vaikeusasteeseen, ja niillä, joilla on korkeimmat plasman norepinefriinipitoisuudet, on epäsuotuisin ennuste.

Beetasalpaaja sydämen vajaatoiminnassa, jossa ejektiofraktio on vähentynyt:

Prospektiiviset satunnaistetut kliiniset tutkimukset sympaattisilla antagonisteilla useilla eri beetasalpaajilla ovat osoittaneet, että nämä lääkkeet voivat vähentää oireita, parantaa vasemman kammion toimintaa, lisätä toimintakykyä, vähentää sairaalahoitojen määrää sydämen vajaatoiminnan pahenemisen vuoksi ja kuolleisuutta potilailla, joilla on HFrEF. Nykyiset sydämen vajaatoimintasuositukset suosittelevat siksi HFrEF-potilaiden hoitoa beetasalpaajalla luokan 1A indikaatioksi. Beetasalpaajien välillä on kuitenkin pieniä eroja. Metoprololi on toisen sukupolven beetasalpaaja, joka estää selektiivisesti β1-adrenoseptoreita, kun taas karvediloli on kolmannen sukupolven beetasalpaaja, joka ei-selektiivisesti inhiboi β1-adrenoseptoreita ja lisäksi estää α1-adrenoseptoreita. Tästä syystä on olemassa kiistaa siitä, onko beetasalpaajilla luokkavaikutus vai onko yksi beetasalpaaja parempi kuin toinen. Suurimmassa prospektiivisessa satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa, jossa verrattiin suoraan beetasalpaajien tehoa, Carvedilol- tai Metoprolol European Trial -tutkimuksessa (COMET), karvediloli lisäsi eloonjäämistä potilailla, joilla oli HFrEF verrattuna metoprololitartraattiin. COMET-tutkimuksen tuloksista keskusteltiin kuitenkin kahdesta syystä. Ensin se verrattiin karvedilolia lyhytvaikutteiseen metoprololitartraattiformulaatioon. Metoprololitartraatti ei kuitenkaan ole se formulaatio, jota käytetään keskeisissä HFrEF-metoprololitutkimuksissa, eikä sitä suositella nykyisissä sydämen vajaatoimintaohjeissa. Toiseksi, metoprololitartraatin tavoiteannos COMET-tutkimuksessa oli 50 mg kahdesti vuorokaudessa, kun taas pitkävaikutteinen metoprololisukkinaattiannos Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial (MERIT) -tutkimuksessa oli 200 mg kerran vuorokaudessa10 sydämen suosituksen mukaisesti. epäonnistumisohjeet. Lisäksi Carvedilolia annosteltiin täydellä ohjearvotavoiteannoksella COMETissa.

Yksikään lääkeyhtiö ei ole osoittanut kiinnostusta tällaisen vertailevan tutkimuksen tekemiseen. Näitä lääkkeitä on yritetty vertailla eri tutkimusten tietojen perusteella, mutta näitä ns. verkkometa-analyysejä vaikeuttavat suuresti erilaiset sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit, erilaiset päätepisteet jne. Samaan aikaan sekä karvedilolin että metoprololisukkinaatin patentti on päättynyt Tanskassa.

Tavoitteet:

CROWD-COMPARE-tutkimuksen tavoitteena on verrata karvedilolin ja metoprololisukkinaatin tehoa kaikista syistä johtuvaan kuolleisuuteen tai ensimmäiseen sairaalahoitoon sydämen vajaatoiminnan pahenemisen vuoksi potilailla, joilla on sydämen vajaatoiminta, jonka ejektiofraktio on vähentynyt ja joiden käyttöaihe on beetasalpaajahoito.

Menetelmät:

Suunnittelu ja klusterin allokointi:

CROWD-COMPARE on ristikkäinen vertaileva tehokkuustutkimus, jossa klusterit jaetaan satunnaisesti. Jokainen osallistuva kardiologian osasto jaetaan neljään jaksoon (klusteriin): kahdessa jaksossa karvediloli on pääasiallinen beetasalpaaja ja kaksi jaksoa, joissa metoprololisukkinaatti on pääasiallinen beetasalpaaja. Osastot jaetaan satunnaisesti sen mukaan, alkavatko ne karvediloli- vai metoprololisukkinaattiklusterista ja sitten vuorotellen klustereiden välillä vuosittain.

Jos klusterin on määrä pysähtyä ennen neljää vuotta organisaatiomuutosten vuoksi (esim. jos kardiologian osaston sydämen vajaatoimintaan liittyvä klinikka suljetaan tai yhdistetään toiseen klinikkaan), tutkijat voivat muuttaa jäljellä olevien ajanjaksojen kestoa kyseiselle klusterille saadakseen yhteensopivat allokointijaksot kahdelle lääkkeelle.

Tukikelpoiset osastot:

Kaikki 23 tanskalaista kardiologian osastoa, joihin liittyy sydämen vajaatoiminnan klinikka ja jotka raportoivat Tanskan sydämen vajaatoimintarekisteriin, ovat tukikelpoisia.

Hoito kohderyhmissä:

Klustereissa hoidossa noudatetaan tanskalaisia ​​ja eurooppalaisia ​​ohjeita, joissa beetasalpaajahoidon indikaatio on oireinen sydämen vajaatoiminta (NYHA ≥ II) LVEF ≤40 %. Näiden kahden lääkkeen käyttöaiheissa tai vasta-aiheissa ei ole eroa. Karvediloli- tai metoprololisukkinaatti titrataan tavoiteannokseen (karvediloli 25 mg kahdesti vuorokaudessa tai metoprololisukkinaatti 200 mg kerran vuorokaudessa) tai suurimmaksi siedetyksi annokseksi normaalin sydämen vajaatoiminnan hoidon mukaisesti. Ylimääräisiä potilaskäyntejä ei tutkimuksen vuoksi tule.

Tiedonkeruu jakojakson aikana:

Koska vastaavat kardiologian osastot ja niihin liittyvä sydämen vajaatoimintaklinikka on satunnaistettu, tutkimukseen liittyvää dataa ei kerätä yksittäisistä potilaista jakojakson aikana. Kaikki tiedot saadaan kansallisista rekistereistä.

Seuranta:

Danish Heart Failure Registry -rekisterin tiedot, jotka ladataan rutiininomaisesti Tanskan tilastokeskukseen, linkitetään seurantaa varten nimettömässä muodossa sairaalahoitoon, diagnoosiin, vitaalitilaan, kuolinsyyn, jaettuihin kuvauksiin ja biokemiaan Danishilta. Kansallinen potilasrekisteri, Tanskan väestörekisterijärjestelmä, kliinisen laboratorion tietojärjestelmä ja Tanskan kansallinen reseptirekisteri.

Tanskan tilastokeskuksen kansallisen reseptirekisterin merkinnät viivästyvät 12–18 kuukautta, kun taas elintila ja vastaanottotiedot päivitetään vain muutaman kuukauden viiveellä. Tästä syystä ensisijainen päätetapahtuma arvioidaan kahden vuoden kuluttua 4 vuoden jakojakson päättymisestä. Tällöin pystymme tunnistamaan potilaat, jotka ovat täyttäneet karvediloli- tai metoprololisukkinaattireseptin jakojakson aikana. Lisäksi meillä on tietoja selviytymisestä ja sairaalahoidosta vähintään kahden vuoden seurantajaksolta.

Tiedonhallintasuunnitelma:

Kaikki tiedot tallennetaan ja analysoidaan Tanskan tilastokeskuksen palvelimilla Tanskan tilastokeskuksen tutkimuspalveluosaston kanssa tekemämme sopimuksen mukaisesti. Tähän tieteelliseen tutkimukseen ei liity ylimääräistä dataa.

Analyysi:

Ensisijainen päätepiste:

Ensisijainen päätetapahtuma on kokonaiskuolleisuus tai ensimmäinen sairaalahoito pahenevan sydämen vajaatoiminnan vuoksi. Riittävän tilastollisen tehon saamiseksi tarvitsemme 15 %:n (840 tapahtumaa) tapahtumatiheyden ensisijaiselle tulokselle.

Ensisijainen analyysi:

Suhteellinen riskin regressio aika ensisijaiseen päätetapahtumaan alkaen siitä hetkestä, jolloin karvediloli- tai metoprololisukkinaattiresepti haettiin ensimmäisen kerran, vertaamalla karvediloliklustereita metoprololisukkinaattiklusteriin, jotka on mukautettu kardiologian osastolle.

Toissijaiset päätepisteet

• Kaiken syyn aiheuttama kuolleisuus
• Yhdistetty päätetapahtuma, joka koostuu kaikesta kuolleisuudesta tai ensimmäisestä sairaalahoidosta sydämen vajaatoiminnan pahenemisen vuoksi sydämen rytmin mukaan (sinusrytmi tai eteisvärinä/lepatus)

Toissijaiset analyysit:

• Jokaisen strategian kustannustehokkuusanalyysi
• Niiden potilaiden osuus, jotka olivat saaneet beetasalpaajahoitoa vähintään vuoden
• Niiden potilaiden osuus, jotka vaihtoivat alun perin määräämänsä beetasalpaajan toiseen
• Tavoiteannoksen saavuttaneiden potilaiden osuus

Aikomus käsitellä kohorttia:

Analyysit tehdään kaikille osallistuville kardiologian osastoille ja niihin liittyvälle sydämen vajaatoiminnan klinikalle, jotka raportoivat tiedot Tanskan sydämen vajaatoimintarekisteriin tutkimusjakson aikana.

Ota huomioon näytekoko:

Tanskan sydämen vajaatoimintarekisterin tietojen perusteella odotamme, että 2 700 potilasta tulee vuosittain joko karvediloli- tai metoprololisukkinaattihoitoon. Jotkut näistä potilaista käyttävät beetasalpaajia jo ennen ensimmäistä käyntiä tai sairaalahoitoa. Tanskan sydämen vajaatoimintarekisterissä yhden vuoden kuolleisuus on 10 %. Koska klustereita on 23 ja ensisijaisen päätetapahtuman arvioitu kokonaismäärä on 15 % (katso yllä primaarisen päätetapahtuman kuvaus), meidän on hankittava rekisteritiedot 1 400 potilaalta vuodessa (yhteensä 5 600 potilasta) saadaksemme 840 tapahtumaa ajanjakson aikana. neljän vuoden ajan havaitakseen 20 %:n suhteellisella vähenemisellä hoitoryhmien välillä merkitsevyystasolla 5 % ja teholla 90 % (α=0,05, β = 0,10).

Tilastot:

Analyysit suoritetaan CONSORT-lausuntosuosituksen mukaisesti klusterikokeille. Tilastolliset analyysit tehdään kaupallisesti tai avoimen lähdekoodin tilastoohjelmistoilla. Ensisijaiset tulokset arvioidaan hoitoaikeiksi. Lisäksi teemme instrumentaalisen muuttujaanalyysin, jossa klusterin satunnaistamista käytetään instrumenttina tosiasiallisesti saadulle hoidolle. Jos klusterin kohdennetun kohtelun noudattaminen on heikkoa, instrumentaaliset muuttujat ovat ainoa tapa arvioida kausaalinen vaikutus. Jatkuvat tiedot esitetään mediaanina (25-75 % vaihteluväli). Kaksisuuntaista p-arvoa 0,05 tai vähemmän pidetään tilastollisesti merkitsevänä.

Alaryhmien tulokset esitetään. Nämä määritetään etukäteen ennen kokeilun päättymistä.

Eettiset näkökohdat:

Näitä kahta beetasalpaajaa pidetään samanarvoisina Tanskan ja Euroopan sydämen vajaatoimintaohjeissa. Osallistuvat kardiologian osastot jatkavat parhaiden käytäntöjen noudattamista, ja kullakin osastolla on päävaihtoehtona jompikumpi kahdesta beetasalpaajasta tiettynä ajanjaksona. Osastot, jotka eivät halua vaihtaa pääasiallisten beetasalpaajien välillä, eivät sisälly. Tärkeää on, että kaikille potilaille määrätään heille parhaiten sopiva lääke. Näin ollen kaikki potilaat saavat saman yksilöllisesti räätälöidyn hoidon kuin potilaat nykyään omalla kardiologian osastollaan.

Potilaita informoidaan tutkimuksesta kahdella tavalla: 1) osastolla postitetulla tiedotteella, jossa todetaan, että osasto osallistuu COWD-VERTAILLE, ja 2) hoitava lääkäri ilmoittaa heille beetasalpaajan määräämisen yhteydessä, että osasto on mukana valtakunnallisessa hankkeessa vertailla kahta vastaavaa lääkettä, jotka sydämen vajaatoimintaohjeiden mukaan ovat molemmat ensisijaisia ​​valintoja ja että tällä hetkellä kardiologian osasto käyttää määrättyä lääkitystä tapauksissa, joissa potilas ja hoitava lääkäri yksilöllisen arvioinnin jälkeen eivät pidä kumpaakaan beetasalpaajaa.

Hintaero näiden kahden beetasalpaajan välillä vaihtelee, mutta on alle 0,50 kr/vrk. (Päivittäinen hinta: karvediloli 25 mg x 2: 0,63 kr/vrk. verrattuna metoprololisukkinaattiin 200 mg x 1: 0,57 kr/vrk. (30. huhtikuuta 2021). Tästä syystä meneillään oleva tutkimus ei aiheuta yksittäiselle potilaalle eikä yhteiskunnalle (koska potilas saa valtion rahoittamia vakuutusmaksuja lääkkeistään) merkittäviä lisäkuluja. Jos beetasalpaajan aloittamisen jälkeen ilmenee sivuvaikutuksia, potilaat voidaan vaihtaa toiseen kliinikon harkinnan mukaan. Tutkimus ei aiheuta ylimääräisiä käyntejä potilaille.

Tutkimus noudattaa Helsingin julistusta II.