Le carvédilol et le succinate de métoprolol sont-ils des traitements comparables chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque avec une fraction d'éjection réduite (CROWD-COMPARE)

Fond:

Insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection réduite :

La prévalence globale de l'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection réduite (HFrEF) est de 1 à 2 % dans la population adulte et augmente avec l'âge pour atteindre plus de 10 % dans la population de plus de 70 ans. Les patients atteints d'HFrEF ont une espérance de vie, une capacité physique et une qualité de vie nettement réduites. L'activation du système nerveux sympathique est l'une des anomalies physiopathologiques cardinales chez les patients atteints d'HFrEF. Les taux de catécholamines circulantes augmentent chez les patients atteints d'HFrEF proportionnellement à la gravité de la maladie et ceux qui ont les taux plasmatiques les plus élevés de noradrénaline ont le pronostic le plus défavorable.

Bêta-bloquant dans l'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection réduite :

Des essais cliniques randomisés prospectifs d'antagonistes sympathiques avec plusieurs bêta-bloquants différents ont montré que ces médicaments peuvent réduire les symptômes, améliorer la fonction ventriculaire gauche, augmenter la capacité fonctionnelle, diminuer le nombre d'hospitalisations pour aggravation de l'insuffisance cardiaque et la mortalité chez les patients atteints d'HFrEF. Les directives actuelles sur l'insuffisance cardiaque recommandent donc un traitement par un bêta-bloquant chez les patients atteints d'HFrEF comme indication de classe 1A. Cependant, de petites différences existent entre les bêta-bloquants. Le métoprolol est un bêta-bloquant de deuxième génération qui inhibe sélectivement les récepteurs β1-adrénergiques, tandis que le carvédilol est un bêta-bloquant de troisième génération, qui inhibe de manière non sélective les récepteurs β1-adrénergiques avec une inhibition supplémentaire des récepteurs α1-adrénergiques. Par conséquent, il existe une controverse quant à savoir si les bêta-bloquants exercent un effet de classe ou si un bêta-bloquant est supérieur à un autre. Dans le plus grand essai clinique prospectif randomisé comparant directement l'efficacité des bêta-bloquants, l'essai européen sur le carvédilol ou le métoprolol (COMET), le carvédilol a augmenté la survie des patients atteints d'HFrEF par rapport au tartrate de métoprolol. Cependant, les résultats de l'essai COMET ont été débattus pour deux raisons. Tout d'abord, il a comparé le carvédilol à la formulation de tartrate de métoprolol à action brève. Cependant, le tartrate de métoprolol n'est pas la formulation utilisée dans les principaux essais de métoprolol HFrEF et n'est pas recommandé dans les directives actuelles sur l'insuffisance cardiaque. Deuxièmement, la dose cible de tartrate de métoprolol dans l'essai COMET était de 50 mg deux fois par jour, alors que la dose de succinate de métoprolol à action prolongée dans l'essai MERIT (Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial) était de 200 mg une fois par jour,10 tel que recommandé par le cœur. consignes d'échec. De plus, le carvédilol a été dosé à la dose cible maximale recommandée dans COMET.

Aucune entreprise pharmaceutique ne s'est montrée intéressée à réaliser une telle étude comparative. Des tentatives ont été faites pour comparer ces médicaments sur la base d'informations provenant de différentes études, mais ces soi-disant méta-analyses en réseau sont gravement entravées par des critères d'inclusion et d'exclusion différents, des critères d'évaluation différents, etc. Dans le même temps, le brevet du carvédilol et du succinate de métoprolol a expiré au Danemark.

Objectifs:

L'objectif de CROWD-COMPARE est de comparer l'efficacité du carvédilol et du succinate de métoprolol sur la mortalité toutes causes ou la première hospitalisation pour aggravation de l'insuffisance cardiaque chez les patients insuffisants cardiaques à fraction d'éjection réduite avec une indication de traitement par bêta-bloquants.

Méthodes :

Conception et attribution des clusters :

CROWD-COMPARE est une étude d'efficacité comparative croisée avec répartition aléatoire des grappes. Chaque département de cardiologie participant se verra attribuer quatre périodes (clusters) : deux périodes avec le carvédilol comme principal bêta-bloquant et deux périodes avec le succinate de métoprolol comme principal bêta-bloquant. Les départements seront répartis au hasard selon qu'ils commenceront par le cluster de carvédilol ou de succinate de métoprolol, puis alterneront entre les clusters chaque année.

Si un cluster doit s'arrêter avant quatre ans en raison de changements organisationnels (par ex. si la clinique d'insuffisance cardiaque associée au département de cardiologie est fermée ou fusionnée avec une autre clinique), les investigateurs peuvent modifier la durée des périodes restantes pour ce groupe afin d'obtenir des périodes d'allocation compatibles pour les deux médicaments.

Départements éligibles :

Les 23 départements danois de cardiologie associés à une clinique d'insuffisance cardiaque, qui relèvent du registre danois de l'insuffisance cardiaque, sont éligibles.

Traitement dans les bras d'allocation :

Le traitement en grappes respectera les directives danoises et européennes, où l'indication du traitement par bêta-bloquant est l'insuffisance cardiaque symptomatique (NYHA ≥ II) avec FEVG ≤ 40 %. Il n'y a pas de différence d'indication ou de contre-indication pour les deux médicaments. Le carvédilol ou le succinate de métoprolol seront titrés à la dose cible (carvédilol 25 mg deux fois par jour ou succinate de métoprolol 200 mg une fois par jour) ou à la dose maximale tolérée selon les soins standard pour l'insuffisance cardiaque. Il n'y aura pas de visites supplémentaires de patients en raison de l'étude.

Collecte des données pendant la période d'attribution :

Étant donné que les départements de cardiologie respectifs avec une clinique d'insuffisance cardiaque associée sont randomisés en grappes, il n'y aura pas de collecte de données liée à l'étude sur des patients individuels pendant la période d'allocation. Toutes les données seront obtenues à partir des registres nationaux.

Suivre:

À des fins de suivi, les données du registre danois des insuffisances cardiaques, qui sont régulièrement téléchargées sur Statistics Denmark, seront liées sous forme anonyme aux admissions à l'hôpital, au diagnostic, à l'état vital, à la cause du décès, aux descriptions délivrées et à la biochimie du Danish Registre national des patients, système danois d'enregistrement des faits d'état civil, système d'information sur les laboratoires cliniques et registre national danois des ordonnances.

Les entrées du registre national des ordonnances dans Statistics Denmark ont ​​un retard de 12 à 18 mois, tandis que le statut vital et les admissions sont mis à jour avec seulement quelques mois de retard. Par conséquent, le critère d'évaluation principal sera évalué deux ans après la fin de la période d'attribution de 4 ans. À ce moment-là, nous pourrons identifier les patients qui ont rempli une ordonnance de carvédilol ou de succinate de métoprolol pendant la période d'attribution. De plus, nous aurons des données sur la survie et l'hospitalisation pour une période de suivi minimale de deux ans.

Plan de gestion des données :

Toutes les données seront stockées et analysées sur les serveurs de Statistics Denmark grâce à notre accord avec la Division des services de recherche de Statistics Denmark. Il n'y a pas de stockage supplémentaire de données en relation avec cette étude scientifique.

Une analyse:

Critère principal :

Le critère principal sera un critère combiné de mortalité toutes causes confondues ou de première hospitalisation pour aggravation de l'insuffisance cardiaque. Pour avoir une puissance statistique adéquate, nous aurons besoin d'un taux d'événements global de 15 % (840 événements) pour le résultat principal.

Analyse primaire :

Régression des risques proportionnels du temps jusqu'au critère d'évaluation principal à partir du moment de la première réclamation d'une ordonnance de carvédilol ou de succinate de métoprolol, comparant les grappes de carvédilol aux grappes de succinate de métoprolol ajustées pour le département de cardiologie.

Critères secondaires

• Mortalité toutes causes confondues
• Un critère combiné de mortalité toutes causes confondues ou de première hospitalisation pour aggravation de l'insuffisance cardiaque selon le rythme cardiaque (rythme sinusal ou fibrillation/flutter auriculaire)

Analyses secondaires :

• Analyse coût-efficacité de chaque stratégie
• Proportion de patients restés sous traitement bêta-bloquant pendant au moins un an
• Proportion de patients qui sont passés de leur bêta-bloquant initialement prescrit à l'autre
• Proportion de patients ayant atteint la dose cible

Intention de traiter la cohorte :

Des analyses seront effectuées sur tous les départements de cardiologie participants avec une clinique d'insuffisance cardiaque associée, qui transmettent des données au registre danois de l'insuffisance cardiaque pendant la période d'étude.

Considérations relatives à la taille de l'échantillon :

Sur la base des données du registre danois de l'insuffisance cardiaque, nous prévoyons que 2 700 patients par an seront candidats au traitement par le carvédilol ou le succinate de métoprolol. Certains de ces patients seront déjà sous bêtabloquants avant la première visite ou l'hospitalisation. Dans le registre danois des insuffisances cardiaques, la mortalité à 1 an est de 10 %. Avec 23 grappes et un taux global estimé du critère d'évaluation principal de 15 % (voir ci-dessus pour la description du critère d'évaluation principal), nous devrons recruter des données de registre auprès de 1 400 patients par an (5 600 patients au total) pour obtenir 840 événements sur une période. de quatre ans pour détecter une réduction relative de 20 % entre les groupes de traitement avec un niveau de signification de 5 % et une puissance de 90 % (α = 0,05, β=0,10).

Statistiques:

Les analyses seront effectuées conformément à la recommandation de l'énoncé CONSORT pour les essais en grappes. Les analyses statistiques seront effectuées à l'aide de logiciels statistiques disponibles dans le commerce ou à source ouverte. Les résultats primaires seront évalués en intention de traiter. De plus, nous effectuerons une analyse de variable instrumentale, où la randomisation par grappes est utilisée comme instrument pour le traitement réellement reçu. En cas de faible conformité au traitement attribué au cluster, les variables instrumentales sont le seul moyen d'estimer l'effet causal. Les données continues seront présentées sous forme médiane (plage de 25 à 75 %). Une valeur p bilatérale de 0,05 ou moins est considérée comme statistiquement significative.

Les résultats des sous-groupes seront présentés. Ceux-ci seront prédéfinis avant la fin de l'essai.

Aspects éthiques :

Les deux bêta-bloquants sont considérés comme égaux dans les directives danoises et européennes sur l'insuffisance cardiaque. Les départements de cardiologie participants continueront de suivre les meilleures pratiques, chaque département ayant l'un des deux bêta-bloquants comme option principale à une période donnée. Les départements qui ne souhaitent pas basculer entre les principaux bêta-bloquants ne seront pas inclus. Il est important que tous les patients se voient prescrire le médicament qui leur convient le mieux. Par conséquent, tous les patients recevront le même traitement personnalisé que les patients reçoivent aujourd'hui dans leur département de cardiologie respectif.

Les patients seront informés de l'essai de deux manières : 1) par un affichage dans le service indiquant que le service participe à CROWD-COMPARE, et 2) par le médecin traitant les informant, lors de la prescription du bêta-bloquant, que le participe à un effort national visant à comparer deux médicaments équivalents, qui, selon les lignes directrices sur l'insuffisance cardiaque, sont tous deux des choix de première ligne, et qu'actuellement, le service de cardiologie utilise le médicament prescrit dans les cas où le patient et le médecin traitant après une évaluation individuelle ne pas de préférence pour l'un ou l'autre des bêta-bloquants.

La différence de prix entre les deux bêta-bloquants varie, mais est inférieure à 0,50,- kr./jour. (Coût journalier : carvédilol 25 mg x 2 : 0,63,- kr./jour. versus succinate de métoprolol 200 mg x 1 : 0,57,- kr./jour. (30 avril 2021). Pour cette raison, l'étude actuelle n'entraînera pas de dépenses supplémentaires substantielles pour le patient individuel ni pour la société (car le patient reçoit des primes parrainées par l'État pour ses médicaments). En cas d'effets secondaires après l'instauration d'un bêta-bloquant, les patients peuvent passer à l'autre à la discrétion du clinicien. L'étude n'entraîne pas de visites supplémentaires pour les patients.

L'étude fait suite à la Déclaration d'Helsinki II.