Фаза 1, открытое исследование с увеличением дозы для оценки безопасности, ФК, ФД и противоопухолевой активности IPG1094 у пациентов с поздними стадиями солидных опухолей.

Критерии включения:

Для включения в исследование субъекты должны соответствовать всем следующим критериям:

1. Мужчина или женщина в возрасте ≥ 18 лет.

2. В части А:

   Субъекты должны иметь гистологический диагноз местно-распространенных или метастатических злокачественных солидных опухолей, не поддающихся радикальному хирургическому и/или локорегионарному лечению;

   В части Б:

   Субъекты должны иметь гистологический диагноз местно-распространенных или метастатических злокачественных солидных опухолей, не поддающихся радикальному хирургическому и/или локорегионарному лечению (типы опухолей в Части B будут включать, помимо прочего, мелкоклеточный рак легкого, трижды негативный рак молочной железы). , рак головы и шеи и меланома).

3. Субъекты должны были не справляться с установленными стандартными методами лечения или иметь непереносимость, или стандартные методы лечения не существовали или больше не были эффективны для данного типа опухоли, или, по мнению исследователя, они были признаны непригодными для определенной формы стандартной терапии по медицинским показаниям. основания.
4. Субъекты должны иметь хотя бы одно поражение, поддающееся оценке, согласно RECIST v1.1.
5. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG). Статус эффективности 0-2.
6. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель.

7. Субъекты должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга (отсутствие гематопоэтического фактора роста, переливания крови или терапии тромбоцитами в течение 2 недель до скрининга и во время скрининга):

   • Общий анализ крови (ОАК): нейтрофилы ≥ 1,5 × 109/л, тромбоциты ≥ 100 × 109/л, гемоглобин ≥ 9,0 г/дл.
   • Функция печени: общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН; АЛТ/АСТ ≤ 2,5 × ВГН без метастазов в печень; АЛТ/АСТ ≤ 5 × ВГН при метастазах в печень;
   • Коагуляция: Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 × ВГН и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН (для пациентов, проходящих антикоагулянтную терапию. Исследователь примет решение, что МНО и АЧТВ находятся в пределах безопасного диапазона лечения);
   • Функция почек: клиренс креатинина > 50 мл/мин (рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта) при уровне креатинина > ВГН; качественный белок мочи ≤ 1 + (если ≥ 2+, требуется 24-часовой анализ мочи на белок, если 24-часовой белок мочи <1 г, то допускается регистрация);
   • Адекватная сердечная функция. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) > 50% при двумерном УЗИ сердца.
8. Женщины детородного возраста (WOCBP) и фертильные мужчины с партнерами WOCBP должны использовать высокоэффективную контрацепцию на протяжении всего исследования (с момента первой дозы и в течение 28 дней после последней дозы исследуемого препарата).
9. Субъекты должны подписать и датировать утвержденную Институциональным наблюдательным советом (IRB)/Независимым комитетом по этике (IEC) форму письменного информированного согласия, соответствующую нормативным и институциональным принципам, и ее необходимо получить до выполнения любых процедур, связанных с протоколом.

Критерий исключения:

Субъекты, соответствующие любому из следующих критериев, будут исключены из исследования:

1. Субъекты, которые получали противоопухолевую терапию (за исключением пероральных препаратов митомицина, нитромочевины и фторурацила) в течение 4 недель до приема первой дозы, включая, помимо прочего, химиотерапию, лучевую терапию (паллиативная лучевая терапия завершается по крайней мере за 2 недели до того, как может быть введена первая доза). зачислен), таргетная терапия или иммунотерапия.

   Примечание. Лечение митомицином и нитромочевиной проводилось в течение 6 недель после приема последней дозы; пероральные фторурацилы, такие как тегафур и капецитабин, применялись в течение 2 недель после последней дозы.

2. Субъекты, у которых ранее наблюдалась токсичность противоопухолевой терапии, которая не была возвращена к уровню 0 или 1. (Можно включить в исследование алопецию, периферическую нейротоксичность, вызванную химиотерапией, и ототоксичность ≤ степени 2).
3. Субъекты, получавшие сильные ингибиторы CYP3A4 или сильные индукторы CYP3A4 (см. https://drug-interactions.medicine.iu.edu/MainTable.aspx). в течение 14 дней до приема первой дозы, а также субъекты, которым необходимо продолжать прием этих препаратов на протяжении всего исследования.
4. Субъекты, которым было проведено клиническое вмешательство по поводу обструкции желчевыводящих путей за 14 дней до введения первой дозы, или по мнению исследователя, симптомы не исчезли или требовали противоинфекционного лечения.
5. Субъекты, у которых наблюдался клинически неконтролируемый плевральный выпот, асцит или перикардиальный выпот в течение 2 недель до приема первой дозы.
6. Субъекты с симптоматическими метастазами в головной мозг или компрессией спинного мозга. В исследование могут быть включены субъекты, ранее проходившие лечение по поводу метастазов в головной мозг, если клиническое состояние стабильное и данные визуализации не показывают прогрессирования заболевания в течение 4 недель до приема первой дозы и не нуждаются в лечении кортикостероидами в течение 2 недель до приема первой дозы.
7. Субъекты с активными бактериальными или грибковыми инфекциями (≥ 2 степени), требующими системного лечения в течение 14 дней до приема первой дозы.
8. Субъекты, принимавшие участие в любом другом исследовании, в котором получение нового исследуемого препарата или исследуемого устройства произошло в течение 28 дней или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что короче) после первой дозы исследуемого препарата.
9. Прием системной стероидной терапии (> 10 мг/день преднизолона или его эквивалента) или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до приема первой дозы исследуемого препарата.
10. Субъекты с хронической или активной инфекцией, требующие системной терапии.
11. Субъекты, у которых есть желудочно-кишечные расстройства, которые могут повлиять на пероральный прием, или, по мнению исследователя, абсорбция IPG1094 будет нарушена.
12. Известная или подозреваемая аллергия или гиперчувствительность к любому компоненту IPG1094.
13. Субъекты, которым был поставлен диагноз и/или тест на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) дал положительный результат при скрининге.
14. Субъекты с положительным результатом теста на поверхностный антиген гепатита B [HBsAg], за исключением субъектов, у которых отрицательный результат теста на HBsAg и положительный результат теста на основные антитела к вирусу гепатита B [HBcAb] в сочетании с отрицательным тестом на ДНК HBV при скрининге.
15. Совместное инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ) и вирусом гепатита С (ВГС). Субъекты с историей инфицирования ВГС, но отрицательные по ПЦР на РНК ВГС, будут считаться неинфицированными ВГС.

16. Другие активные злокачественные новообразования, требующие лечения, за исключением любого из следующих:

    • Адекватно вылеченная базальноклеточная карцинома;
    • Плоскоклеточный рак кожи или рак шейки матки in situ;
    • Рак простаты низкого риска (т.е. Оценка по шкале Глисона <7 и простатспецифический антиген <10 нг/мл); или
    • Любой другой рак, от которого у человека не было заболевания в течение ≥ 5 лет.

17. Субъекты с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, возникшими за 6 месяцев до включения в исследование. Сердечно-сосудистые заболевания включают, помимо прочего, следующее:

    • Острый инфаркт миокарда;
    • Тяжелая/нестабильная стенокардия;
    • нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака;
    • Застойная сердечная недостаточность (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация > II класса);
    • Аритмии, требующие антиаритмического лечения, за исключением бета-блокаторов или дигоксина;
    • Повторная ЭКГ с интервалом QTc ≥ 470 мс независимо от пола (с коррекцией по формуле Фридериции);
    • Высокое артериальное давление, которое невозможно контролировать антигипертензивными препаратами (систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.).
18. Субъекты, получающие варфарин (допустимы низкие дозы варфарина — 2 мг/день); или получающие антиагрегантную антикоагулянтную терапию (аспирин в дозе ≥300 мг/день, клопидогрел в дозе ≥75 мг/день).
19. Крупное хирургическое вмешательство или значительная травма, произошедшая в течение 28 дней до приема первой дозы исследуемого препарата. Если обширное хирургическое вмешательство произошло более чем за 28 дней до приема первой дозы исследуемого препарата, человек должен адекватно восстановиться от токсичности и/или осложнений, вызванных вмешательством до приема первой дозы исследуемого препарата.
20. Женщины во время беременности или кормления грудью.
21. Трудности со сбором венозной крови. Любые другие обстоятельства, по мнению исследователя, которые могут повлиять на информированное согласие субъекта или соблюдение протокола, или на то, что участие субъекта в исследовании может повлиять на результат исследования или его собственную безопасность.